www.solen.cz | www.pediatriepropraxi.cz | ISSN 1213-0494 | Ročník 24 | 2023 Pediatrie pro praxi 2023 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Diagnostika a léčba steroid senzitivního nefrotického syndromu u dětí Povstání pyogenních streptokoků Prevence, diagnostika a terapie pooperační nevolnosti a zvracení u dětí Bolesti zad u dětí Renální vaskulární trombóza u novorozence – 1. část SDĚLENÍ Z PRAXE Renální vaskulární trombóza u novorozence – 2. část Osteomyelitida u novorozence KLINICKORADIOLOGICKÁ DIAGNÓZA Akutní hnisavá krční lymfadenitida u dospívající dívky zapříčiněná koaguláza negativními stafylokoky ORBIS PICTUS MEDICUS Subkonjunktivální sufuze při akutní glomerulonefritidě PRO SESTRY Bariéry při poskytování paliativní péče v neonatologii pohledem sester
www.pediatriepropraxi.cz PEDIATRIE PRO PRAXI 223 SLOVO ÚVODEM QUO VADIS, DĚTSKÁ NEFROLOGIE? Quo vadis, dětská nefrologie? Obor dětská nefrologie zažívá v posledních desetiletích obdobně jako další medicínské disciplíny mnohé úspěchy, které významně přispívají ke zlepšení kvality života dětí s chorobami ledvin. Rozvoj diagnostických metod včetně molekulární genetiky umožňuje, abychom porozuměli patogenetickým mechanismům řady onemocnění, s čímž souvisí i výrazný pokrok ve vývoji nových léčiv, směřujících k cílené terapii nefropatií s lepší efektivitou a nižší toxicitou. Nové technologie otevřely prostor i pro účinnou hemodialyzační léčbu novorozenců a malých kojenců. Inovativní chirurgické postupy a moderní imunosupresivní léčba stojí za zlepšeným přežíváním pacientů s transplantovanou ledvinou. V tomto stručném textu se věnuji novinkám v diagnostice a léčbě akutního poškození ledvin, geneticky podmíněných nefropatií, chronického onemocnění ledvin a léčebným postupům u pacientů s transplantovanou ledvinou. Recentní prospektivní studie AWARE, provedená v USA, ukázala, že akutní poškození ledvin (APL) postihuje 27 % dětí do 7 dní od přijetí na jednotku intenzivní péče, závažné APL bylo diagnostikováno u 11,6 % dětí. V případě novorozenců je incidence APL ještě vyšší, obzvláště u nedonošených dětí. Sérový kreatinin, dlouhodobě pokládaný za hlavního ukazatele funkce ledvin, vykazuje z mnoha důvodů – obzvláště v případě APL – velkou nespolehlivost: pozdní vzestup v séru v odstupu od inzultu, vliv aktuální hydratace, množství svalové hmoty a užívané medikace. V poslední době se jako časný prediktor rozvoje APL u dětí začíná využívat cystatin C a řada dalších plazmatických a močových biomarkerů. Současný výzkum se zaměřuje na identifikaci cytokinů, které umožní časně diagnostikovat rozvoj APL. Zatímco v minulosti byla ledvinná onemocnění, jako např. postinfekční glomerulonefritida, hemolyticko uremický syndrom, IgA vaskulitida a další, nejčastějším důvodem pro vznik intrarenálního APL, v současnosti dominují v rozvinutých zemích jako hlavní příčina APL hypoperfuze ledvin v rámci septických stavů a iatrogenní poškození ledvin, obvykle v souvislosti s užíváním nefrotoxické medikace, případně přechodně při snížené perfuzi ledvin v souvislosti s chirurgickými výkony, např. s operací vrozených srdečních vad. Jednou z nejčastějších příčin APL u dětí bývá právě podávání nefrotoxické medikace. Nesporným přínosem je implementace počítačových programů, které upozorňují lékaře na aktuálně podávanou nefrotoxickou medikaci a ev. návrh možnosti její náhrady za méně toxický lék. Ve studii NINJA poklesl díky počítačovým programům výskyt APL u hospitalizovaných dětí o 64 %. Tato a další studie ukazují, že racionálním přístupem k léčbě můžeme významně ovlivnit riziko vzniku APL u dětí. Výzkum z posledních let rovněž potvrzuje, že pacienti po prodělání APL jsou ve významně vyšším riziku vzniku chronického onemocnění ledvin a hypertenze, a proto by měli být dlouhodobě dispenzarizováni v ambulancích nefrologů. Technologická revoluce v oblasti genetických metod, kdy tradiční Sangerovo sekvenování je stále častěji nahrazováno celogenomovým sekvenováním, vede k rychlé a přesné diagnostice dědičných onemocnění. To umožňuje u řady pacientů určit správný diagnostický postup a odhadnout prognózu onemocnění. Výsledek vyšetření hraje klíčovou roli v genetickém poradenství, hlavně s ohledem na případná další plánovaná těhotenství v rodině. Klasickým příkladem hereditární nefropatie, kde genetické vyšetření zásadně ovlivňuje přístup k pacientům, je steroid rezistentní nefrotický syndrom. Na základě našich dat lze genetický podklad této nemoci v České republice identifikovat u 40 % dětí. Právě objasnění genetické příčiny může poté vést k možnosti vysazení kortikoidní terapie a v některých vzácnějších případech i k nasazení kauzální léčby. Navzdory tomu, že genetické vyšetření je často velmi nákladné, ekonomické analýzy dokládají, že časně provedená genetická diagnóza u dětí s glomerulárním onemocněním vede k pozdějším finančním úsporám. Právě optimalizace provádění diagnostického vyšetření u pacientů se suspektní genetickou nefropatií je s ohledem na výtěžnost i ekonomický dopad na zdravotní systém jedním z našich úkolů do budoucna. Známe mnoho faktorů vedoucích k progresi chronického onemocnění ledvin. Mezi ty hlavní, které jsme schopni ovlivnit, patří hypertenze a proteinurie. Randomizovaná kontrolovaná studie ESCAPE ukázala, že intenzifikovaná kontrola krevního tlaku vedla k významnému zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin. I další výzkum z posledních let potvrdil, že kompenzace krevního tlaku významně oddaluje progresi renální insuficience. Rovněž léčba patologické proteinurie se jeví jako klíčová v terapii chronického ledvinného onemocnění. Jsou to zejména preparáty inhibující osu renin -angiotensin-aldosteron, které se uplatňují jako léky první volby při terapii hypertenze a patologické proteinurie u těchto pacientů. Včasná léčba komplikací chronického onemocnění ledvin – hlavně minerálové a kostní nemoci, anémie a acidózy, hraje zásadní roli ve zpomalení progrese tohoto onemocnění. Recentně se objevila rovněž řada velmi slibných preparátů, které zpomalují progresi chronického onemocnění ledvin u dospělých pacientů (glifloziny, antagonisté mineralokortikoidního receptorů, duální antagonické receptory pro angiotensin a endotelin). U mnoha z nich probíhají pediatrické studie,
PEDIATRIE PRO PRAXI www.pediatriepropraxi.cz 224 SLOVO ÚVODEM QUO VADIS, DĚTSKÁ NEFROLOGIE? jež předcházejí případnému schválení podávání těchto preparátů dětem. V posledním desetiletí se objevily nové hemodialyzační přístroje pro děti nejnižších váhových kategorií. Doposud se tito pacienti dialyzovali přístroji určenými pro pacienty vážící > 15 kg off label. V brzké době snad budeme mít tyto přístroje k dispozici i v České republice. Transplantace ledviny představuje optimální léčbu konečného stadia chronického onemocnění ledvin. Kvalita života, délka přežití, růstové parametry, neuropsychologický vývoj i dlouhodobá prognóza transplantovaných dětí – všechny tyto parametry jsou významně příznivější ve srovnání se stejnými parametry u chronicky dialyzovaných pacientů. První transplantaci ledviny provedl u dospělých jednovaječných dvojčat v roce 1954 nositel Nobelovy ceny za medicínu profesor Joseph Murray ve Spojených státech, v roce 1962 následně uskutečnil úspěšnou transplantaci ledviny od nepříbuzenského dárce s nutností podávání imunosupresivní medikace. Právě rychlý vývoj nových imunosupresiv a moderních chirurgických postupů stojí za výrazně lepší prognózou transplantovaných dětí v posledních letech v porovnání s předchozím obdobím. Incidence rejekce významně poklesla. Stinnou stránkou příliš silné imunosuprese je však výskyt infekcí a malignit v posttransplantačním období. A proto je cílem řady studií nalezení přiměřeně účinné individualizované imunosupresivní léčby s eliminací nežádoucích účinků medikace. Farmakologický výzkum se v posledních dekádách také zabývá imunosupresivními protokoly s možností časného vysazení kortikosteroidů, které zatěžují obzvláště dětské pacienty významnou toxicitou. Problém představuje transplantace ledviny u senzitizovaných pacientů s protilátkami proti lidským leukocytárním antigenům, vyžadující speciální imunosupresivní protokol. Tento typ transplantace je spojen s vyšším rizikem odhojení transplantované ledviny. Výzvou do budoucnosti zůstává navození imunotolerance, tedy stavu, kdy pacient toleruje přítomnost cizího orgánu bez nutnosti užívání imunosupresiv. V posledních letech došlo rovněž i k významnému posunu v péči o závažně chronicky nemocné pacienty a děti v terminálním stadiu života. Vznikly podpůrné multidisciplinární týmy, které pomáhají významným způsobem uchopit komplexní problematiku závažně nemocných dětí. Pod záštitou Centra paliativní péče probíhají kurzy komunikačních dovedností pro lékaře. Nesmíme zapomínat, že jedním z nejdůležitějších předpokladů pro úspěšnou léčbu dítěte je erudovaný empatický lékař s dobrou schopností komunikovat. V léčbě pomáhá zdravotníkům i řada organizací, z nichž bych za všechny jmenoval Zdravotní klauny, kteří hravostí a humorem umějí vykouzlit úsměv na dětských tvářích. Jsem rád, že mohu na vlastní oči sledovat, jak pokroky v medicíně pozitivně ovlivňují život dětí s onemocněním ledvin, přestože se stále setkáváme s pacienty, které nedokážeme vyléčit, ani zabránit postupné progresi jejich nemoci. doc. MUDr. Jakub Zieg, Ph.D. Pediatrická klinika 2. LF a FN v Motole, Praha PEDIATRIE PRO PRAXI ROČNÍK 24, 2023, ČÍSLO 4 TIRÁŽ Předseda redakční rady: prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc. Místopředseda redakční rady: prof. MUDr. Zdeněk Doležel, CSc. Redakční rada: doc. MUDr. Kateřina Bouchalová, Ph.D., MUDr. Jan Boženský, doc. MUDr. Jiří Dort, Ph.D., Mgr. Jaroslava Fendrychová, Ph.D., MUDr. Pavel Frühauf, CSc., MUDr. Martin Gregora, MUDr. Josef Grym, MUDr. Josef Gut, MUDr. Nabil El-Lababidi, MUDr. Jan Pajerek, doc. MUDr. Jan Pavlíček, Ph.D., MUDr. Ivan Peychl, MUDr. Luděk Ryba, doc. MUDr. Dalibor, Sedláček, CSc., PhDr. Lucie Sikorová, Ph.D., prof. MUDr. Josef Sýkora, CSc., doc. MUDr. Sylva Skálová, Ph.D., doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D., doc. MUDr. Jakub Zieg, Ph.D. Širší redakční rada: prof. MUDr. Svetozár Dluholucký, CSc., MUDr. Michal Goetz, Ph.D., MUDr. Nora Hradská, MUDr. Alena Machovcová, MBA, prof. MUDr. Ľudmila Podracká, CSc., MUDr. Jarmila Seifertová, MUDr. Pavol Šimurka, Ph.D.,prof. MUDr. Jiří Šnajdauf, DrSc. Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Eva Kultanová, kultanova@solen.cz, mob.: 774 712 162 Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová, deresova@solen.cz Obchodní oddělení: Ing. Martina Osecká, osecka@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6 tel.: 233 340 201, mob.: 724 984 450 Citační zkratka: Pediatr. praxi. Registrace MK ČR pod číslem E 10014 ISSN 1213-0494 (print) ISSN 1803-5264 (on-line) Časopis je indexován v: EMBASE, EBSCO, Scopus. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Předplatné šesti čísel časopisu včetně supplement na rok 2023. ČR: tištěná 1 500 Kč, elektronická 900 Kč. Objednávky na www.solen.cz ➜ predplatne@solen.cz nebo 585 204 335.
REGISTRAČNÍ POPLATKY Při registraci do 31. 8. 2023: 2 000 Kč Při registraci od 1. 9. 2023: 2 500 Kč Aktivní účastník (první autor) ZDARMA ORGANIZÁTOR SOLEN, s. r. o.: Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc Aktivní účast: Mgr. Eva Kolbingerová +420 773 779 632, kolbingerova@solen.cz Organizační zajištění: Markéta Slezáková +420 721 135 146, slezakova@solen.cz Registrace a ubytování: Ing. Zuzana Tesařová +420 777 557 417, tesarova@solen.cz Více informací na www.kongresgastroenterologie.cz Vzdělávací akce je pořádána dle Stavovského předpisu ČLK č. 16 a v rámci postgraduálního vzdělávání bude ohodnocena kredity pro lékaře. POŘADATEL Sekce dětské gastroenterologie, hepatologie a výživy České pediatrické společnosti ČLS JEP PREZIDENT KONGRESU prof. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D. VĚDECKÝ A ORGANIZAČNÍ VÝBOR prof. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D. doc. MUDr. Eva Karásková, Ph.D. MUDr. Mária Véghová-Velgáňová doc. MUDr. Ondřej Hradský, Ph.D. doc. MUDr. Petr Jabandžiev, Ph.D. MUDr. Jan Schwarz MUDr. Jan Melek MUDr. Martin Zimen MUDr. Miloš Geryk MUDr. Radka Drápalová MUDr. Markéta Kalivodová 5.–7. 10. 2023 / Olomouc, Central Park Flora IX. KONGRES ČESKÝCH A SLOVENSKÝCH DĚTSKÝCH GASTROENTEROLOGŮ ODBORNÝ PROGRAM PÁTEK 6. ŘÍJNA 8.15 Zahájení State of the art – Historie dětské gastroenterologie v Čechách a na Moravě – Nevoral J. Hepatologie – předsednictví Durilová M., Kosnáčová J. ◼ Portální hypertenze – aktuální terapeutické přístupy – Durilová M. ◼ Autoimunitní hepatitida – novinky pro klinickou praxi – Hloušková E. ◼ Atrézia žlčových ciest v súbore detských pacientov zo Slovenska – Kosnáčová J. ◼ Cholestatická jaterní onemocnění v dětském věku a jejich terapeutické možnosti – Kotalová R. ◼ Praktická doporučení pro děti po transplantaci jater – Gonsorčíková L. ◼ Hereditární pankreatitidy v dětském věku – Dědič T. Onemocnění jícnu a celiakie – předsednictví Melek J., Havličeková Z. ◼ Eozino lní ezofagitida – doporučené postupy – Melek J. ◼ Nové preparáty pro léčbu EoE – Pecl J. ◼ EoE z pohledu alergologa – Látalová V. ◼ Manažment achalázie pažeráka v detskom veku – Havličeková Z. ◼ Terciární prevence celiakie – Frühauf P. Firemní sympozium FAVEA Plus a.s.: Vývoj mikrobiomu trávicího traktu a kvantitativní pro l imunitních markerů – Thon V. Alergologie – předsednictví Schwarz J. ◼ Alergie na červené maso – oligosacharidy trochu jinak – Fuchs M. ◼ Potravinové anafylaxe – Vrbová E. ◼ Jak praktičtí lékaři pro děti a dorost přistupují k pacientům se symptomy potenciálně spojenými s alergií na bílkovinu kravského mléka v každodenní praxi – Bajerová K. Firemní sympozium Danone a.s.: Sledovanie efektu formule na zníženie epizód kolík – Čierna I. State of the art – Endoskopická léčba komplikací akutní pankreatitidy – Falt P. Endoskopie – předsednictví Falt P. ◼ Cizí tělesa – doporučený postup – Kubát M. ◼ Perkutánní endoskopická gastrostomie u dětí – ESPGHAN update 2021, komplikace, PEG-J – Karásková E. ◼ Push One-Step PEG – Schwarz J. ◼ Feeding button – Velgáňová-Véghová M. ◼ Zajištění speci ckých potřeb dětí s chronickým onemocněním, se zaměřením na nemoci trávicího traktu – Wita M. Firemní sympozium Schwabe Czech s.r.o.: Farmakologie rostlinných extraktů v léčbě dráždivého tračníku – Vranová V. ODBORNÝ PROGRAM SOBOTA 7. ŘÍJNA 9.00 Zahájení Výživa – předsednictví Jabandžiev P. ◼ Teduglutid v terapii krátkého střeva u dětí – zkušenosti z klinické praxe – Fencl F. ◼ Teduglutid – príbeh našej pacientky – Vagáňová K. ◼ Nutriční péče o pacienty se syndromem krátkého střeva – Bronský J. ◼ Syndrom krátkeho čreva u detí a jeho liečba v SR – Hornová J. ◼ Přínos fermentovaných potravin v obranyschopnosti organismu – Kopřiva F. ◼ Co (ne)patří do PEGu? – Zárubová K. Firemní sympozium Nestlé Česko s.r.o.: Vláknina PHGG v enterální výživě – Jabandžiev P. Firemní sympozium AstraZeneca Czech Republic s.r.o.: Robert a LAL-D – Ťoukálková L. IBD – předsednictví Hradský O., Petrášová M. ◼ Současný přístup k léčbě anémie u pacientů s nespeci ckými střevními záněty z pohledu hematologa – Pospíšilová D. ◼ Pro ly fekálního bakteriomu a metabolomu u Crohnovy choroby souvisejí se snížením zánětlivé aktivity sliznice při anti-TNF terapii – Hurych J. Firemní sympozium AbbVie s.r.o.: Upadacitinib v léčbě IBD – Hradský O. ◼ Vlastní zkušenost s možnostmi chirurgického řešení komplikací IBD u dětí – Machart M. ◼ Nežiaduce účinky liekov u detských pacientov s IBD – Petrášová M. Posterová sekce ◼ Perforovaný žaludeční vřed u dětí – budeme se s ním setkávat častěji? – Přech A. ◼ Onemocnění jater a diabetes mellitus u dětí – Michnová Z.
PEDIATRIE PRO PRAXI www.pediatriepropraxi.cz 226 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 223 doc. MUDr. Jakub Zieg, Ph.D. Quo vadis, dětská nefrologie? PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 230 doc. MUDr. Jakub Zieg, Ph.D., doc. MUDr. Sylva Skálová, Ph.D. Diagnostika a léčba steroid senzitivního nefrotického syndromu u dětí 235 MUDr. Richard Retamoza, MUDr. Martin Gregora, RNDr. Jana Fleischmannová, PharmDr. Eva Šimečková Povstání pyogenních streptokoků 239 MUDr. Michal Frelich, Ph.D., MUDr. Filip Burša, Ph.D., MUDr. Peter Sklienka, Ph.D., MUDr. Vojtěch Vodička, MUDr. Markéta Nowaková, MBA, MUDr. Ondřej Jor, Ph.D., MUDr. Bořek Trávníček, MBA, doc. MUDr. Jan Pavlíček, Ph.D. Prevence, diagnostika a terapie pooperační nevolnosti a zvracení u dětí Váš pomocník při rozhodování o léčbě QuikRead go® Rychlý, multifunkční, plně automatizovaný POCT analyzátor Výsledky jako z laboratoře (metoda imunoturbidimetrie) Váš spolehlivý partner v oblasti diagnostiky již 30 let HbA1c • pouze 1 μl vzorku • úhrada ZP (DM, prediabetes) • IFCC certifikace Strep A HbA1c CRP CRP+Hb iFOBT Strep A • rychlé stanovení z výtěru krku • hrazeno ZP • není nutné EHK Více informací na www.aidian.cz nebo nás kontaktujte: info@aidian.cz, +420 602 277 015 Využijte svůj přístroj naplno
PEDIATRIE PRO PRAXI www.pediatriepropraxi.cz 228 OBSAH 245 MUDr. Irina Chmelová, Ph.D., MBA, doc. MUDr. Dalibor Pastucha, Ph.D., MBA, MUDr. Anna Šilarová, doc. PhDr. Radana Jesenická, Ph.D., Ing. Mgr. Jakub Wrona Bolesti zad u dětí 251 MUDr. Nikoleta Števulová, MUDr. Josef Gut Renální vaskulární trombóza u novorozence – 1. část SDĚLENÍ Z PRAXE 254 MUDr. Nikoleta Števulová, MUDr. Josef Gut, MUDr. Hana Záhorová, MUDr. Lenka Pokorná Klímová, MUDr. Patrik Hitka, MUDr. Jana Vojtíšková Renální vaskulární trombóza u novorozence – 2. část 257 MUDr. Bára Zapletalová, MUDr. Jiří Náhlovský, MUDr. Pavel Rejtar, Ph.D., MUDr. Tomáš Matějek, Ph.D. Osteomyelitida u novorozence KLINICKORADIOLOGICKÁ DIAGNÓZA 262 prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc., MUDr. Zbyněk Novák, Mgr. Pavla Kučová, Ph.D., RNDr. Petr Petráš, CSc., MUDr. Kamila Michalková Akutní hnisavá krční lymfadenitida u dospívající dívky zapříčiněná koaguláza negativními stafylokoky ORBIS PICTUS MEDICUS 268 MUDr. Jiří Bufka, MUDr. Jan Schwarz, MUDr. Jiří Fremuth, Ph.D., MUDr. Eva Sládková Subkonjunktivální sufuze při akutní glomerulonefritidě PRO SESTRY 269 Mgr. Miroslava Kachlová, DiS., doc. PhDr. Radka Bužgová, Ph.D. Bariéry při poskytování paliativní péče v neonatologii pohledem sester INFORMACE 272 MUDr. Pavel Frühauf, CSc. Indikace probiotik v dětské gastroenterologii 273 MUDr. Pavel Frühauf, CSc. Výživa batolat podle doporučení Americké akademie praktických lékařů FIREMNÍ INFORMACE 274 MUDr. Pavel Kostiuk, CSc. Prevence a terapie chřipkových stavů: některé modality
ODBORNÝ GARANT doc. MUDr. Jan Pavlíček, Ph.D. Klinika dětského lékařství Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařská fakulta Ostravské univerzity POŘADATEL A KONTAKT SOLEN, s. r. o., ve spolupráci s Klinikou dětského lékařství Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařské fakulty Ostravské univerzity Mgr. Vendula Pávková mob.: +420 777 714 679 pavkova@solen.cz REGISTRACE A PŘÍSTUP na www.vysilame.tv/ pediatriepropraxi Registrační poplatek 500 Kč Videa není nutné zhlédnout najednou, je možné se kdykoli ke sledování vrátit. Certi káty jsou generovány automaticky po zhlédnutí požadovaného času. Vzdělávací akce je pořádána dle Stavovského předpisu ČLK č. 16. Účast bude ohodnocena 12 kreditypro lékaře. ON-LINE 2023 Kongres Pediatrie pro praxi KONGRES Z POHODLÍ DOMOVA SLEDUJTE ON-LINE VÝBĚR PŘEDNÁŠEK Z KONGRESŮ PEDIATRIE PRO PRAXI www.vysilame.tv/pediatriepropraxi 15. ČERVNA – 31. ŘÍJNA 2023 PROGRAMOVÉ BLOKY Dětská onkologie – odborná garantka MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Dětská gastroenterologie – odborný garant doc. MUDr. Petr Jabandžiev, Ph.D. Vybrané kapitoly z dětské ortopedie – odborný garant prof. MUDr. Ladislav Plánka, Ph.D. Kongenitální a perinatální infekce – obávané nebo opomíjené? – odborná garantka MUDr. Dita Smíšková, Ph.D. Transsexualita – odborná garantka MUDr. Hana Fifková Dětská endokrinologie – odborný garant MUDr. Jiří Strnadel Hypertenze v dětském věku – odborní garanti doc. MUDr. Terezie Šuláková, Ph.D., a prof. MUDr. Tomáš Seeman, CSc. Aktuality v pediatrii Problematika dětské rehabilitace v ambulanci PLDD – odborná garantka MUDr. Irina Chmelová, Ph.D. Infekční choroby stále aktuální – odborný garant doc. MUDr. Luděk Rožnovský, CSc. Dermatologie – odborný garant MUDr. Jiří Horažďovský, Ph.D. PARTNEŘI
PEDIATRIE PRO PRAXI / Pediatr. praxi. 2023;24(4):230-234 / www.pediatriepropraxi.cz 230 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Diagnostika a léčba steroid senzitivního nefrotického syndromu u dětí https://doi.org/10.36290/ped.2023.061 Cit. zkr: Pediatr. praxi. 2023;24(4):230-234 Článek přijat redakcí: 2. 5. 2023 Článek přijat k publikaci: 11. 5. 2023 doc. MUDr. Jakub Zieg, Ph.D. Pediatrická klinika, 2. LF a FN v Motole, Praha jakubzieg@hotmail.com Diagnostika a léčba steroid senzitivního nefrotického syndromu u dětí doc. MUDr. Jakub Zieg, Ph.D.1, doc. MUDr. Sylva Skálová, Ph.D.2 1Pediatrická klinika, 2. LF a FN v Motole, Praha 2Dětská klinika, LF UK a FN Hradec Králové Idiopatický steroid senzitivní nefrotický syndrom je nejčastější glomerulopatií dětského věku, která je ve většině případů spojena s dobrou prognózu. U 50 % nemocných dochází ke vzniku častých relapsů nebo k závislosti na kortikoidech. V současné době máme k dispozici několik steroid šetřících léků, které podáváme s cílem navodit trvalou remisi onemocnění a vyhnout se nežádoucím účinkům kortikoidů. V našem přehledovém článku shrnujeme současné poznatky o diagnostice a léčbě steroid senzitivního nefrotického syndromu u dětí. Klíčová slova: nefrotický syndrom, relaps, steroid dependentní nefrotický syndrom, steroid senzitivní nefrotický syndrom, steroid šetřící lék. Diagnosis and management of steroid-sensitive nephrotic syndrome in children Idiopathic steroid-sensitive nephrotic syndrome is the most common pediatric glomerulopathy. Most of the patients have favorable outcome, however 50% of children suffer from frequently relapsing course or they are steroid dependent. At present, several steroid sparing agents are available, which are administered to induce sustained remission and to prevent steroid side effects. Here, we review current knowledge in diagnostics and management of steroid-sensitive nephrotic syndrome in children. Key words: nephrotic syndrome, relapse, steroid-dependent nephrotic syndrome, steroid-sensitive nephrotic syndrome, steroid-sparing agent. Úvod Idiopatický nefrotický syndrom (NS) představuje nejčastější glomerulární onemocnění dětského věku. Postihuje 1,15–16,9/ 100 000 dětí ročně. Významná proteinurie (> 1 000 mg/m2/24 hodin), hypoalbuminurie (< 30 g/l) a/nebo současně se manifestující otoky jsou hlavními příznaky tohoto onemocnění (1, 2). Většina dětí s NS (80–90 %) odpoví v průběhu 4–6 týdnů kompletní remisí na léčbu kortikoidy, tito pacienti mají tzv. steroid senzitivní nefrotický syndrom (SSNS). Nicméně velká část z těchto jedinců následně prodělá jeden nebo více relapsů onemocnění, polovina dětí má časté relapsy, či se stanou steroid dependentními (3). Podle věku manifestace můžeme NS rozdělit na kongenitální (do 3 měsíců), infantilní (3–12 měsíců) a NS dětského věku (> 1 rok). Mezi hlavní komplikace idiopatického NS patří tromboembolické příhody, infekce, dyslipidemie, či akutní poškození ledvin (1). Posouzení klinického stavu dítěte spolu s laboratorním vyšetřením moči a séra jsou základními diagnostickými kroky. Provádění biopsií ledviny u dětí > 1 rok věku se SSNS není obvykle nutné vzhledem k tomu, že výsledek histologického vyšetření není většinou určující pro léčbu ani pro prognózu pacienta (4, 5). Nejčastějším histologickým nálezem u dětí se SSNS je syndrom minimálních změn – minimal change disease (MCD), fokálně segmentální glomerulosklerózu (FSGS) nacházíme vzácněji. Léčba SSNS spočívá v podávání imunosupresivní medikace, iniciálně jsou děti léčeny kortikosteroidy. Tato terapie je ale zatížena významnými nežádoucími účinky, takže u pacientů s častými relapsy či u dětí závislých na kortikoidech, u kterých není onemocnění pod kontrolou, podáváme další imunosupresiva, která umožní dávku kortikoidů snížit, či tyto zcela vysadit. V současnosti máme k dispozici i biologickou léčbu pro komplikované formy idiopatického NS. V tomto roce byla pod záštitou Světové společnosti pro dětskou nefrologii – International Pediatric Nephrology Association (IPNA) publikována expertní doporučení pro diagnostiku a léčbu SSNS založená na evidenci. Tímto byla upravena řada
www.pediatriepropraxi.cz / Pediatr. praxi. 2023;24(4):230-234 / PEDIATRIE PRO PRAXI 231 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Diagnostika a léčba steroid senzitivního nefrotického syndromu u dětí definic (tabulka 1) i léčebné postupy. V našem přehledovém článku bychom rádi představili současný přístup k dětem se SSNS. Nově se objevuje termín pacient s pozdní odpovědí na léčbu, definice frekventně relabujícího NS zahrnuje i pacienty s ≥ 3 relapsy v průběhu jakéhokoliv 12měsíčního období s cílem minimalizace expozice dětí steroidům (2). Diagnostika U všech dětí s otoky závislými na gravitaci by mělo být pomýšleno na diagnózu NS. K vyšetření proteinurie je možné využít ranní vzorek moči nebo vzorek moči ze 24hodinového sběru. V současnosti se preferuje vyšetření indexu celková bílkovina/kreatinin (CB/kreat) ze vzorku první ranní moči, nálezy dobře korelují s proteinurií ze vzorku moči ze 24hodinového sběru. CB/kreat ≥ 200mg/mmol a proteinurie ≥ 40 mg/m2/hod či ≥ 1 000 mg/m2/24 hod odpovídají nefrotické proteinurii. Kompletní laboratorní vyšetření u pacienta s manifestací NS shrnuje tabulka 2. V rámci fyzikálního vyšetření je zapotřebí se zaměřit na posouzení hydratace, rozsahu edémů, kontrolu krevního tlaku a vyšetření případné lymfadenopatie. Aktivně pátráme po extrarenálních manifestacích NS, mezi které patří např. porucha růstu, dysmorfismus, anomálie očí a genitálu, vyrážka či artritida. V rámci rodinné anamnézy se zajímáme o onemocnění ledvin v rodině, konsangvinitu, případně o extrarenální projevy, které by mohly ukazovat na hereditární NS. Obzvláště u dětí z endemických oblastí se zaměřujeme na vyšetření specifických infekcí – tuberkulóza, HIV. V rámci iniciálního vyšetření vylučujeme obecně sekundární příčiny (tabulka 3). Biopsie ledvin je u dětí s NS nad 1 rok věku indikována, pokud jsou přítomny atypické známky, jako je makroskopická hematurie, snížená C3 složka komplementu, akutní poškození ledvin nezpůsobené hypovolemií, přetrvávající hypertenze, vyrážka či artritida. Tab. 1. Terminologie pojmů vztahujících se k nefrotickému syndromu dle (2) Termín Definice Nefrotická proteinurie Poměr CB/kreat. ve vzorku moči ≥ 200 mg/mmol, nebo proteinurie ze sběru moči ≥ 1 000 mg/m2/24 hodin, což odpovídá nálezu bílkoviny ve vzorku moči diagnostickým proužkem na 3+ nebo 4+ Pro pacienty > 16 let: > 3,5 g/24 hodin nebo > 3 000 mg/10 mmol kreatininu Nefrotický syndrom Nefrotická proteinurie + hypoalbuminemie <30g/l nebo přítomnost otoků, pokud sérová hladina albuminu není k dispozici Kompletní remise CB/kreat ve vzorku první ranní moči ≤ 20 mg/mmol nebo ve sběru moči za 24 hodin < 100 mg/m2/den, negativní nález, příp. stopová přítomnost bílkoviny ve vzorku moči diagnostickým proužkem po dobu 3 a více po sobě následujících dní Parciální remise CB/kreat ve vzorku první ranní moči nebo ve sběru za 24 hodin > 20 a < 200 mg/mmol a současně sérový albumin ≥ 30 g/l Steroid senzitivní nefrotický syndrom Kompletní remise dosažená v průběhu 4 týdnů podávání prednisonu v dávce 60 mg/m2/den nebo 2 mg/kg/den, maximálně 60 mg/den Steroid rezistentní nefrotický syndrom Nedosažení remise v průběhu 4 týdnů od zahájení podávání prednisonu ve standardní dávce Konfirmační období Období mezi ukončeným 4. a 6. týdnem od zahájení podávání prednisonu u pacientů, kteří do 4 týdnů dosáhli pouze parciální remise Pacient s pozdní odpovědí na léčbu Pacient, který dosáhne kompletní remise až v konfirmačním období Relaps Nález bílkoviny detekčním proužkem ≥ 3+ nebo CB/kreat. ve vzorku moči ≥ 200 mg/mmol po dobu 3 po sobě následujících dní FRNS ≥ 2 relapsy v prvních 6 měsících po manifestaci NS, nebo ≥ 3 relapsů v průběhu 12 měsíců kdykoliv SDNS 2 relapsy u pacienta se SSNS v průběhu iniciální kortikoidní léčby manifestace NS, při léčbě relapsu, ev. další relaps do 14 dní od ukončení léčby relapsu Trvalá remise Remise po dobu alespoň 12 měsíců s/bez léčby Sekundární steroidní rezistence Pokud pacient u následného relapsu nedosáhne kompletní remise do 4 týdnů od nasazení prednisonu ve standardní dávce Komplikovaný relaps Relaps vyžadující hospitalizaci z jednoho nebo více následujících důvodů: závažné otoky symptomatická hypovolemie nebo akutní poškození ledvin s nutností podání infuze s albuminem trombóza závažná infekce – sepse, peritonitida, pneumonie, flegmóna Steroidní toxicita nově vzniklá/zhoršující se obezita, hypertenze, hyperglykemie nově vzniklá porucha růstu (růstová rychlost < 25. percentil nebo výška < 3. percentilem) změny chování, psychické obtíže, poruchy spánku cushingoidní rysy, strie, glaukom, katarakta, aseptická kostní nekróza CB – celková bílkovina, kreat – kreatinin, CB/kreat – poměr celkové bílkoviny ke kreatininu v moči Tab. 2. Základní vstupní laboratorní a zobrazovací vyšetření u dětského pacienta s manifestací nefrotického syndromu Moč CB/kreatinin ze vzorku moči, moč chemicky Krev Krevní obraz, urea, kreatinin, mineralogram, albumin, krevní obraz, koagulace Krev – imunologie* C3, C4, ANA, ANCA, ASLO; před nasazením léčby steroidy zvážit odběr vakcinačních protilátek živých vakcín (varicella, MMR) u neimunizovaných dětí Ultrazvuk ledvin u všech dětí, rtg plic** *u pacientů s makroskopickou hematurií, **při suspekci na lymfom Tab. 3. Sekundární příčiny nefrotického syndromu (dle (8)) Infekce HIV, hepatitida B, C, HIV, CMV, malárie, syfilis, toxoplazmóza, tuberkulóza Systémová onemocnění Systémový lupus erytematosus, IgA vaskulitida, diabetes mellitus, amyloidóza Medikace, návykové látky Lithium, penicilamin, nesteroidní analgetika, soli zlata, pamidronát, interferon gamma, sirolimus, heroin Imunologická a alergická onemocnění Kastelmanova choroba, Kimurova choroba, hmyzí bodnutí, atopie/ potravinová alergie Maligní onemocnění a další Lymfom, leukemie, srpkovitá anémie, obezita
PEDIATRIE PRO PRAXI / Pediatr. praxi. 2023;24(4):230-234 / www.pediatriepropraxi.cz 232 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Diagnostika a léčba steroid senzitivního nefrotického syndromu u dětí Dále je provedení biopsie nutné zvážit v případě infantilního nefrotického syndromu při nedostupnosti genetického vyšetření, a také u pacientů nad 12 let věku (2). V populaci s vysokou incidencí glomerulonefritid je renální biopsie indikována i u pacientů s NS a přetrvávající mikroskopickou hematurií s nálezem více než 30 erytrocytů/high power field (HPF) v čerstvé moči (6). Provedení genetického vyšetření je doporučeno u dětí s kongenitálním NS, se steroid rezistentním NS, u pacientů s charakteristickými extrarenálními příznaky a/nebo u jedinců s rodinnou anamnézou ukazující na přítomnost hereditárního NS (7). Komplexní diagnostika pacientů s kongenitálním NS není předmětem našeho článku. U těchto jedinců je vhodné provedení podrobného fyzikálního vyšetření se zaměřením na extrarenální projevy hereditárního syndromologického NS a dále molekulárně genetické vyšetření. Při přítomnosti atypických známek stejně jako u NS dětského věku se doporučuje provést biopsii ledviny (9). U dětí s infantilním NS recentní doporučení uvádějí 3 možné postupy (2): a) molekulárně genetické vyšetření, dále při jeho negativitě nasazení prednisonu, b) b iopsie ledviny, při nálezu MCD nebo FSGS nasazení prednisonu, v případě nálezu difuzní mezangiální sklerózy doplnění molekulárně genetického vyšetření, c) s tandardní léčba prednisonem, genetické vyšetření až po zjištění případné rezistence k léčbě. Léčba manifestace NS V současné době máme k dispozici dvě srovnatelná léčebná schémata k léčbě manifestace – prvního projevu NS, dávka prednisonu platí i pro prednisolon, který se ale v našich podmínkách nepoužívá: 1. Prednison 60 mg/m2/den nebo 2 mg/kg/ den (max. 60 mg) v 1 dávce ráno po dobu 4 týdnů denně, následně 40mg/m2/ obden nebo 1,5 mg/kg (max. 40 mg) po dobu 4 týdnů nebo 2. Prednison 60 mg/m2/den nebo 2 mg/kg/ den (max. 60 mg) v 1 dávce ráno po dobu 6 týdnů denně, následně 40mg/m2/ obden nebo 1,5 mg/kg (max. 40 mg) po dobu 6 týdnů Léčebná schémata s podáváním prednisonu déle než 2–3 měsíce nemají na základě současných poznatků opodstatnění (10). Podávání prednisonu v 1 denní dávce je spojeno s nižší toxicitou a lepší adherencí k léčbě (11). K monitoraci odpovědi na léčbu a vzniku případného relapsu se vzorek moči vyšetřuje detekčním proužkem nebo přidáním 20% kyseliny sulfosalicylové. Monitorování proteinurie je vhodné denně do remise onemocnění a v případě nálezu bílkoviny (≥ 1+) při infekci, horečce, ev. při rozvoji relapsu. V prvním roce od manifestace NS je doporučováno vyšetřovat moč v domácím prostředí na přítomnost proteinurie alespoň 2× týdně (2). Léčba relapsu NS Prednison 60mg/m2/den nebo 2mg/ kg/den (max. 60mg) v 1 dávce ráno do dosažení kompletní remise trvající 3 a více po sobě následujících dnů, poté 40 mg/m2/obden nebo 1,5 mg/kg (max. 40 mg) po dobu 4 týdnů Doposud nebylo prokázáno, že by denní užívání nízké dávky prednisonu v době akutního respiračního infektu bylo účinné v prevenci rozvoje relapsu (12). Lze zvážit krátkodobé podávání prednisonu denně v této indikaci u dětí, které užívají nízkou dávku prednisonu dlouhodobě a u kterých se v anamnéze vyskytovaly relapsy asociované s infekcí (2). Léčba frekventně relabujícího NS a steroid dependentního NS Dlouhodobé podávání nízké dávky prednisonu v denním či obdenním režimu nebo nasazení steroid šetřícího léku představují hlavní terapeutické možnosti u pacientů s frekventně relabujícím nefrotickým syndromem (FRNS). Obecně je nasazení steroid šetřící medikace indikováno, pokud stávající terapie není účinná v udržení trvalé remise, dále u dětí s komplikovaným relapsem a u pacientů se SDNS (2). Výběr léku ošetřující lékař provádí ve spolupráci s pacientem a jeho rodiči poté, co tyto seznámí s charakteristikou jednotlivých přípravků. K dispozici máme nyní kalcineurinové inhibitory – cyklosporin A (CyA), takrolimus (Tak), dále cyklosfosfamid (CFA), levamizol (LEV), mykofenolát mofetil (MMF) a rituximab (RTX). Mezi faktory, které ovlivňují výběr medikace, patří závažnost onemocnění, věk dítěte, komorbidity, nežádoucí účinky, cena a dostupnost léku. Záměna jednoho přípravku za druhý je namístě při nedostatečné účinnosti prvního preparátu. Cílem léčby je udržení dlouhodobé remise s minimem nežádoucích účinků léčby. V případě terapie prednisonem, CyA, Tak, LEV a MMF se doporučuje přerušení léčby u pacienta v dlouhodobé remisi trvající minimálně 12 měsíců. Nežádoucí účinky imunosupresiv užívaných v léčbě SSNS ukazuje tabulka 4. Kalcineurinové inhibitory Cyklosporin A (CyA) a takrolimus (Tak) jsou často předepisovány pacientům s FRNS/SDNS pro dobrou účinnost v udržení dlouhodobé remise onemocnění. Nemáme k dispozici randomizované kontrolované studie (RCT) srovnávající efekt těchto dvou léků. Nejčastějším důvodem záměny CyA za Tak je nežádoucí kosmetický efekt (13). Nejproblematičtějším Tab. 4. Nežádoucí účinky preparátů užívaných v léčbě steroid senzitivního nefrotického syndromu Lék Nežádoucí účinky Prednison Bolesti hlavy, insomnie, změny nálady, glaukom, katarakta, gastritida, exacerbace vředové choroby žaludku a duodena, svalová slabost, myopatie, aseptická kostní nekróza, porucha růstu, cushingoidní habitus, obezita, hypertenze, dekompenzace diabetu mellitu, hypokalemie, hypokalcemie Cyklosporin A Bolesti hlavy, nauzea, hypertenze, tremor, hypertrichóza, hyperplazie gingiv, hypertenze, dyslipidemie, nefrotoxicita, neurotoxicita (PRES) Takrolimus Bolesti hlavy, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, hypertenze, neurotoxicita, tremor, zvýšené vypadávání vlasů, insomnie, porucha glukózové tolerance, změny nálady, hypomagnezemie, nefrotoxicita Cyklofosfamid Leukopenie, závažné infekce, alopecie, křeče, gonadotoxicita, bolesti břicha, nauzea, průjem, žloutenka, hemoragická cystitida, teratogenita Levamizol Artritida, vaskulitický exantém, neutropenie, elevace jaterních transamináz Mykofenolát mofetil Nauzea, nechutenství, zvracení, průjem, zácpa, leukopenie, trombocytopenie, bolest hlavy, tremor, zvýšené vypadávání vlasů, insomnie, úzkost, otoky končetin, teratogenita Rituximab Infuzní reakce, infekce, hypogamaglobulinemie, neutropenie, dysfunkce myokardu, riziko progresivní multifokální leukoencefalopatie
www.pediatriepropraxi.cz / Pediatr. praxi. 2023;24(4):230-234 / PEDIATRIE PRO PRAXI 233 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Diagnostika a léčba steroid senzitivního nefrotického syndromu u dětí nežádoucím účinkem kalcineurinových inhibitorů je nefrotoxicita, riziko jejího vzniku je zvýšené při užívání CyA po dobu > 2 roky, proto se nedoporučuje léčba delší než 2–3 roky, ev. provedení biopsie ledviny k posouzení nefrotoxických změn obzvláště při poklesu glomerulární filtrace (14). Mezi další nevýhodu patří poměrně vysoké riziko vzniku relapsu onemocnění po vysazení léčby (15). Cyklosporin A – úvodní dávka: p.o. 3–5 mg/kg/den (max. 250 mg) rozdělená do 2 dávek à 12 hodin, cílová hladina 12 hodin po podání: 60–100 ng/ml Takrolimus – úvodní dávka: p. o. 0,1–0,2mg/kg/den (max. 10mg) rozdělená do 2 dávek à 12 hodin, cílová hladina 12 hodin po podání: 3–7 ng/ml Je vhodné podávat co nejnižší dávku kalcineurinových inhibitorů, která ještě udrží onemocnění v remisi. Léky obvykle pacient užívá před jídlem, je nutno brát v potaz interakce s jinými léčivy (tabulka 5). Cyklofosfamid Cyklofosfamid (CFA) je v porovnání s jinými imunosupresivy podáván kratší dobu a jeho efekt přetrvává i po ukončení léčby. Nicméně schopnost tohoto léku udržet plnou remisi onemocnění také významně klesá v čase, účinnost bývá nižší u dětí mladších 3–5,5 roku (16). Lék se nasazuje u pacientů v plné remisi nemoci navozené kortikoidy a podává se dohromady s prednisonem. Byla navržena iniciální dávka prednisonu 40 mg/m2 obden s redukcí na 10 mg/m2 obden během léčby CFA. Kumulativní dávka CFA by neměla překročit 168 mg/kg vzhledem k riziku gonadotoxicity. Při léčbě je nutné monitorovat krevní obraz s diferenciálním rozpočtem každých 14 dní. Podávání CFA je doporučeno přerušit při leukopenii (< 4 000/ µl), neutropenii (< 1 500/µl), či trombocytopenii (< 50 000/µl). Po úpravě krevního obrazu lze s léčbou CFA znovu pokračovat v nižší dávce. Zásadní je také udržovat dostatečný příjem tekutin jako prevenci rozvoje hemoragické cystitidy (2). Cyklofosfamid – dávka: p.o. 2mg/kg/ den (max. 150mg) po dobu 12 týdnů nebo 3mg/kg/den (max. 150mg) po dobu 8 týdnů Při nejisté adherenci k léčbě: cyklofosfamid i.v. 500mg/m2 (max. 1 000 mg) à 1 měsíc po dobu 6 měsíců Levamizol Levamizol (LEV) je antihelmintikum, u kterého lze očekávat lepší efekt v případě dětí s FRNS než u pacientů se SDNS. Problémem je jeho dostupnost v některých zemích. Obvykle se podává spolu s prednisonem po dosažení kompletní remise NS. Recentní RCT prokázala signifikantní efekt LEV ve srovnání s placebem na prevenci vzniku relapsů (2). Mezi hlavní nežádoucí účinky LEV patří vyrážky, leukopenie a elevace jaterních testů, velmi vzácně může dojít k rozvoji ANCA asociované vaskulitidy. Proto je při léčbě LEV nutné monitorovat krevní obraz s diferenciálním rozpočtem a jaterní transaminázy každé 3–4 měsíce a titr ANCA protilátek každých 6–12 měsíců. Levamizol – dávka: p.o. 2–2,5mg/kg obden (max. 150 mg) Mykofenolát mofetil Mykofenolát mofetil (MMF) je taktéž velmi účinný v udržení remise NS. Jeho výhodou je absence nefrotoxicity a nežádoucích kosmetických účinků. Při správném dávkování MMF je jeho efekt srovnatelný s CyA (17). Alternativně lze užít také mykofenolát sodný (MPS), který se vyrábí jako enterosolventní potažená tableta. Vyšetřování hladin kyseliny mykofenolové po 12 hodinách od podání MMF/MPS se obecně nedoporučuje. Expozice MMF se v případě potřeby posuzuje na základě několika odběrů hladiny kyseliny mykofenolové v čase (před podáním – C0, 60 min. po podání C1, 120 min. po podání C2) s následným výpočtem plochy pod křivkou u pacienta v remisi NS. K výpočtu lze použít obě následující rovnice (18, 19): eMPA−AUC0−12 = 8,70 + 4,63 × C0 + 1,90 × C1 + 1,52 × C2 eMPA–AUC = 7,75 + (6,49 × C0) + (0,76 × C0,5) + (2,43 × C2) Cílová hladina: eMPA-AUC 0–12> 50 mg × hod/l Nejčastějšími nežádoucími účinky terapie MMF jsou bolest břicha, nechutenství, průjem, úbytek na váze. Tyto se vyskytují méně často u dětí léčených MPS. Mezi další nežádoucí účinky patří leukopenie, anémie a elevace jaterních transamináz. MMF/MPS je teratogenní, sexuálně aktivní dívky by měly užívat souběžně antikoncepci. Ukončování léčby se Tab. 5. Nejobvyklejší látky, jež ovlivňují sérové hladiny kalcineurinových inhibitorů (dle (24)) Látky zvyšující sérové hladiny Látky snižující sérové hladiny Antibiotika: erytromycin, klaritromycin, ciprofloxacin Antibiotika: cefalosporin, imipenem, rifampicin, isoniazid Antimykotika: fluconazol, itraconazol, clotrimazol, ketokonazol, voriconazol, posikonazol Antikonvulziva: fenobarbital, fenytoin, karbamazepin Blokátory kaciového kanálu: verapamil, diltiazem, nifedipin, nicardipin Potraviny: třezalka Imunosupresiva: sirolimus Další: cimetidin, cisaprid, metoklopramid, teofylin Potraviny: grapefruit/džus, granátové jablko, pomelo, sevilský pomeranč, papája Tab. 6. Dlouhodobé sledování pacientů se steroid senzitivním nefrotickým syndromem (dle (2)) Lék Vyšetření Časový interval Prednison (nízká dávka) Váha, výška, krevní tlak 3 měsíce Oftalmologické vyšetření 1 rok Cyklosporin A, takrolimus Krevní obraz, K, kreatinin, ALT, AST, lipidový metabolizmus, kyselina močová (CyA), Mg (Tak), glukóza (Tak), hladiny léků 3 měsíce Cyklofosfamid Krevní obraz 2 týdny Levamizol Krevní obraz, ALT, AST 3 měsíce ANCA protilátky 6 měsíců Mykofenolát mofetil Krevní obraz, ALT, AST 3 měsíce Rituximab Krevní obraz, ALT, AST, počet CD19 lymfocytů, IgG* 3 měsíce ANCA protilátky – protilátky proti cytoplazmě neutrofilů, CyA – cyklosporin A, Tak – akrolimus, K – kalium, Mg – magnezium, ALT – alaninaminotransferáza, AST – aspartátaminotransferáza, IgG – imunoglobulin třídy G *Po prvním roce léčby kontrola v intervalu 12 měsíců
PEDIATRIE PRO PRAXI / Pediatr. praxi. 2023;24(4):230-234 / www.pediatriepropraxi.cz 234 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Diagnostika a léčba steroid senzitivního nefrotického syndromu u dětí doporučuje obvykle postupné, ideálně v průběhu 3–6 měsíců (2). MMF – úvodní dávka: p. o. 1 200 mg/m2 (max. 3000mg) rozdělená do 2 dávek à 12 hodin 360 mg MPS odpovídá 500 mg MMF Vhodné je zahájení léčby MMF/MPS v době, kdy pacient užívá prednison obden, který může být poté vysazen po 6–12 týdnech (opožděný nástup účinku MMF/MPS) Rituximab Rituximab (RTX) je chimérická monoklonální protilátka, která se váže na B-lymfocyty, které mají na povrchu antigen CD20. Jeho podání je indikováno pacientům, u kterých se nedaří udržet remisi onemocnění léčbou jedním steroid šetřícím lékem v adekvátním dávkování. Dávkování RTX bylo převzato z protokolu pro léčbu lymfomů. RTX- dávka: i. v. 1–4 infuze (375 mg/m2) V případě podání nízké dávky RTX (375 mg/m2) je vhodné souběžně léčit pacienta dalším imunosupresivem – nejčastěji MMF, (CyA, prednison) Při podání je nutno vyloučit všechny aktivní infekce, zejména hepatitidu B, C, HIV, tuberkulózu Deplece CD20 lymfocytů je definovaná jako jejich absolutní počet < 5/mm3 nebo < 1 % z celkového počtu lymfocytů V souvislosti s léčbou RTX je nutno podat premedikaci paracetamolem, antihistaminiky a/nebo kortikoidy Nižší věk a komplikovaný průběh NS před podáním RTX je spojen s vyšší pravděpodobnosti časného relapsu. U pacientů, léčených doposud pouze prednisonem, byla zjištěna po podání RTX delší doba do objevení se dalšího relapsu. Zkušenosti s RTX ukázaly, že je tento lék poměrně bezpečný, nicméně ojediněle byly popsány závažné nežádoucí účinky, navíc nemáme k dispozici výsledky dlouhodobého sledování pacientů léčených RTX. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky byly infuzní reakce. Léčba RTX nevedla ke zvýšení četnosti infekcí, zcela výjimečně byly popsány případy plicní fibrózy, ulcerózní kolitidy, fulminantní myokarditidy a pneumocystové pneumonie (20). Mezi časté následky podání RTX patří hypogamaglobulinemie a snížení počtu paměťových B-lymfocytů (21). Vzhledem k nižší účinnosti RTX u malých dětí mu dáváme přednost spíše u pacientů ve věku > 7 let. Recentní velká retrospektivní studie prokázala, že léčba nízkou dávkou RTX (375 mg/ m2) bez souběžně podávané imunosupresivní léčby je spojena s vyšším rizikem vzniku relapsu onemocnění v porovnání s léčbou vyšší dávkou RTX (≥ 750 mg/m2). Podání této vyšší dávky RTX vede k dostatečně dlouhé remisi i bez současné léčby dalším imunosupresivem. Infuze RTX se u některých pacientů musí opakovat, strategie léčby se volí na základě doby od podání první infuze, vzniku relapsů či repopulace CD20 lymfocytů. Pro jasná doporučení stran podávání RTX zatím nemáme k dispozici data (22). V rámci kazuistických sdělení bylo popsáno i použití plně humanizované protilátky s vazbou na antigen CD20 ofatumumabu u dětí s alergií na rituximab (23). Závěr Navzdory tomu, že máme v dnešní době široký výběr účinných prepaprátů s nižší toxicitou, zůstávají nadále komplikované formy SSNS výzvou pro ošetřující nefrology. Steroid šetřící lék by měl být nasazen včas s cílem zamezit vzniku nežádoucích účinků léčby kortikoidy. Jeho volba závisí na preferencích lékaře i pacienta a na dostupnosti medikace. Při léčbě SSNS je potřeba mít na zřeteli správné dávkování, možné interakce léčiv a potenciální vedlejší účinky. Očekáváme, že další studie zaměřené na srovnání a zhodnocení efektu léčby NS pomohou k určení optimální léčebné strategie u dětí se SSNS. LITERATURA 1. Noone DG, Iijima K, Parekh R. Idiopathic nephrotic syndrome in children. Lancet. 2018;392(10141):61-74. 2. Trautmann A, Boyer O, Hodson E, et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatric nephrology. 2023;38(3):877-919. 3. Downie ML, Gallibois C, Parekh RS, et al. Nephrotic syndrome in infants and children: pathophysiology and management. Paediatrics and international child health. 2017;37(4):248-258. 4. Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, et al. Minimal Change Disease. Clinical journal of the American Society of Nephrology. CJASN. 2017;12(2):332-345. 5. Narla D, Swiatecka-Urban A. Therapeutic Response to Corticosteroids Remains a Valid Approach to Initial Management of Children With Idiopathic Nephrotic Syndrome. Frontiers in pediatrics. 2020;8:533. 6. Hama T, Nakanishi K, Shima Y, et al. Renal biopsy criterion in idiopathic nephrotic syndrome with microscopic hematuria at onset. Pediatric nephrology. 2015;30(3):445-450. 7. Preston R, Stuart HM, Lennon R. Genetic testing in steroid- -resistant nephrotic syndrome: why, who, when and how? Pediatric nephrology. 2019;34(2):195-210. 8. Zieg J, Skálová S. Dětská nefrologie do kapsy. Praha: Mladá fronta; 2019. 9. Boyer O, Schaefer F, Haffner D, et al. Management of congenital nephrotic syndrome: consensus recommendations of the ERKNet-ESPN Working Group. Nature reviews Nephrology. 2021;17(4):277-289. 10. Webb NJA, Woolley RL, Lambe T, et al. Long term tapering versus standard prednisolone treatment for first episode of childhood nephrotic syndrome: phase III randomised controlled trial and economic evaluation. Bmj. 2019;365:l1800. 11. Warshaw BL, Hymes LC. Daily single-dose and daily reduced-dose prednisone therapy for children with the nephrotic syndrome. Pediatrics. 1989;83(5):694-699. 12. Christian MT, Webb NJA, Mehta S, et al. Evaluation of Daily Low-Dose Prednisolone During Upper Respiratory Tract Infection to Prevent Relapse in Children With Relapsing Steroid-Sensitive Nephrotic Syndrome: The PREDNOS 2 Randomized Clinical Trial. JAMA pediatrics. 2022;176(3):236-243. 13. Kemper MJ, Valentin L, van Husen M. Difficult-to-treat idiopathic nephrotic syndrome: established drugs, open questions and future options. Pediatric nephrology. 2018;33(10):1641-1649. 14. Fujinaga S, Kaneko K, Muto T, et al. Independent risk factors for chronic cyclosporine induced nephropathy in children with nephrotic syndrome. Archives of disease in childhood. 2006;91(8):666-670. 15. Ishikura K, Yoshikawa N, Nakazato H, et al. Two-year follow-up of a prospective clinical trial of cyclosporine for frequently relapsing nephrotic syndrome in children. Clinical journal of the American Society of Nephrology: CJASN. 2012;7(10):1576-1583. 16. Cammas B, Harambat J, Bertholet-Thomas A, et al. Long- -term effects of cyclophosphamide therapy in steroid-dependent or frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 2011;26(1):178-184. 17. Larkins NG, Liu ID, Willis NS, et al. Non-corticosteroid immunosuppressive medications for steroid-sensitive nephrotic syndrome in children. The Cochrane database of systematic reviews. 2020;4(4):CD002290. 18. Benz MR, Ehren R, Kleinert D, et al. Generation and Validation of a Limited Sampling Strategy to Monitor Mycophenolic Acid Exposure in Children With Nephrotic Syndrome. Therapeutic drug monitoring. 2019;41(6):696-702. 19. Pawinski T, Kunicki PK, Sobieszczanska-Malek M, et al. A limited sampling strategy for estimating mycophenolic acid area under the curve in adult heart transplant patients treated with concomitant cyclosporine. Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2009;34(1):89-101. 20. Tullus K, Marks SD. Indications for use and safety of rituximab in childhood renal diseases. Pediatric nephrology. 2013;28(7):1001-1009. 21. Parmentier C, Delbet JD, Decramer S, et al. Immunoglobulin serum levels in rituximab-treated patients with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatric nephrology. 2020;35(3):455-462. 22. Chan EY, Webb H, Yu E, et al. Both the rituximab dose and maintenance immunosuppression in steroid-dependent/ frequently-relapsing nephrotic syndrome have important effects on outcomes. Kidney international. 2020;97(2):393-401. 23. Vivarelli M, Colucci M, Bonanni A, et al. Ofatumumab in two pediatric nephrotic syndrome patients allergic to rituximab. Pediatric nephrology. 2017;32(1):181-184. 24. Christians U, Jacobsen W, Benet LZ, et al. Mechanisms of clinically relevant drug interactions associated with tacrolimus. Clinical pharmacokinetics. 2002;41(11):813-851.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=