PEDIATRIE PRO PRAXI / Pediatr. praxi. 2024;25(2):75-78 / www.pediatriepropraxi.cz 76 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Možnosti imunoterapie diabetu 1. typu u dětí a dospívajících Úvod Diabetes 1. typu (DM1) je autoimunní onemocnění, p i kter m dochází k postupn destrukci beta buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu. Úbytek beta buněk vede k nedostatečn tvorbě inzulinu následovan hyperglykemií a rozvojem diabetu. P edpokládá se, že diabetes se projeví v okamžiku, kdy je autoimunní destrukcí zničena jen část z Langerhansových ostrůvků. Odhaduje se, že je pot eba minimálně 50 % ostrůvků, kter stačí k udržení glykemie. Nicm ně množství závisí na věku, váze i celkov m nastavení metabolismu pacienta a je tudíž velmi individuální. Vedle ostrůvků, kter jsou imunitou již zničeny, jsou v danou chvíli další částečně napaden a současně někter úplně nedotčen . Pokud by se podailo zastavit autoimunní zánět, mohly by být všechny zbývající ostrůvky zachráněny. To by potenciálně vedlo k remisi diabetu. V ideálním p ípadě by kompletní remise umožnila zachování dostatečn tvorby vlastního inzulinu k prevenci hyperglykemie (1). Existují dobr p íklady nemocí, kde se používá biologická l čba k udržení autoimunního procesu pod kontrolou. Pat í sem p edevším revmatická onemocnění nebo chronick st evní záněty. Zvlášť u revmatických onemocnění se s imunosupresivní l čbou začalo již p ed mnoha lety. Možnost zastavit autoimunní proces a díky tomu zmírnit bolest, zabránit kloubní destrukci a zachovat pacientovu hybnost je jasným důvodem, proč l čbu zahájit i s rizikem ady nežádoucích účinků a často nutností l čbu kombinovat a l čit dlouhodobě. V p ípadě diabetu 1. typu se začalo p ed zhruba 20 lety zkoušet, co by mohlo destrukci Langerhansových ostrůvků a úbytek funkčních beta buněk ovlivnit. V rozsáhl mezinárodní studii TRIGR se výzkumníci pokusili preventovat vznik DM1 u jedinců s rizikem vzniku diabetu na základě kombinace alel HLA již od narození tím, že podávali dětem, kter nemohly být kojeny, místo běžn kojeneck formule s bovinním proteinem naštěpený hydrolyzát. Bohužel se ukázalo, že intervence nep inesla žádný rozdíl mezi dětmi, kter kravsk ml ko pily, a dětmi, kter ne (2). Studie pat í do kategorie primární prevence, jejímž cílem je zcela vzniku autoimunního procesu zabránit. To se zatím bohužel neda í žádným způsobem docílit. Na adu proto p icházejí možnosti sekundární a terciární prevence, tj. zastavení procesu destrukce Langerhansových ostrůvků v okamžiku preklinických fází (3), kdy jsou p ítomny autoprotilátky jako markery tohoto procesu (fáze 1 a 2) anebo až v okamžiku, kdy se již diabetes klinicky projevil (fáze 3). Jak se měří úspěch imunoterapie diabetu 1. typu Cílem těchto snah je zcela zastavit autoimunní proces a zvrátit úbytek beta buněk, ideálně směrem k jejich regeneraci. V tom p ípadě by prokazatelným efektem bylo, že se diabetes vůbec neprojeví. Nezbytnou podmínkou je ale časný záchyt dětí a dospívajících v riziku rozvoje DM1. V kter koli fázi diabetu, tedy i po jeho klinick manifestaci, je možn testovat vlastní tvorbu inzulinu pomocí mě ení C-peptidu. C-peptid je část molekuly proinzulinu, která se odštěpí p i sekreci inzulinu, není součástí žádn ho roztoku inzulinu používan ho k l čbě diabetu a jeho mě ení tedy vyjad uje skutečnou vlastní tvorbu inzulinu v těle. Hladina C-peptidu reaguje na vývoj glykemie v průběhu dne, proto se testuje nejen C-peptid nalačno, ale p edevším po zátěži standardním množstvím sacharidů v definovan m jídle. Nejčastěji se používá tzv. MMTT (mixed meal tolerance test, zátěžový test smíšenou stravou). P i něm se mě í glykemie a C-peptid nalačno a opakovaně po vypití p esně definovan ho množství tekut výživy (4). Efekt různých forem imunoterapie se nejd íve testuje právě u pacientů, u kterých již došlo ke klinick manifestaci DM1, tedy ve fázi 3. Za úspěch takov l čby se považuje i částečná remise diabetu, kdy si člověk musí aplikovat m ně inzulinu v nižším počtu dávek. Efektivita l čby se ve studiích prokazuje výší zachovan ho C-peptidu a d lkou od diagnózy DM1, kdy zůstává pacient tzv. C-peptid pozitivní. Dalším dobrým parametrem je posouzení vztahu tvorby C-peptidu a hladiny glykovan ho hemoglobinu nebo celkov denní pot eby inzulinu k zachování dobr kompenzace diabetu. Do současn doby lze najít celou adu klinických studií, kter testovaly efekt nejrůznějších látek na zastavení autoimunní destrukce Langerhansových ostrůvků. Obecně lze l čbu rozdělit na antigenní, biologickou a podpůrnou. Antigenní léčba Antigenní l čba vychází ze stejn ho principu jako desenzibilizační l čba u alergií, tj. že podání autoantigenu může navodit imunotoleranci a zastavit autoimunní proces. P íkladem je látka GAD-Alum, prezentující autoantigen GAD (dekarboxyláza kyseliny glutamov (GAD) 65 v molekule s allum hydroxidem). Ve studiích Diagnode a Diagnode-2, kter probíhaly za účasti pacientů z Česk republiky, byla do t íseln lymfatick uzliny pod ultrazvukovou kontrolou aplikována látka GAD-Alum. Efekt aplikace na udržení tvorby C-peptidu je ale po 12 měsících l čby zjistitelný pouze u vybraných osob s pozitivitou autoprotilátek anti GAD65 a specifickou kombinací HLA alel (DR3-DQ2). U těchto pacientů by opakovaná aplikace mohla p ispět k prezervaci beta buněk na delší dobu (5, 6). Výhodou je minimum nežádoucích účinků a dobrá tolerance. V současn době probíhá konfirmační studie Diagnode-3, do kter je možn děti s nově zjištěným diabetem zaadit mimo jin v dětsk m Diabetologick m centru Pediatrick kliniky FN v Motole (www. diagnode-3.com/cz). V rámci některých dalších studií byl testován inzulin jako antigen, který má navodit imunotoleranci. Malá dávka inzulinu se podává orálně a nemá vliv na glykemii. Výsledky těchto studií jsou spíše skeptick . Nicm ně jist ho efektu bylo navozeno u osob s protilátkami proti inzulinu a určitým polymorfismem v inzulinov m genu. V současn době běží ještě studie testující ideální dávku orálně podávan ho inzulinu u dětí ve fázi 1, tj. ve stadiu pozitivity autoprotilátek proti inzulinu s normální tolerancí glukózy (7). Imunomodulační léčba v sekundární a terciální prevenci Vzhledem k autoimunní etiologii diabetu 1. typu je použití imunomodulační l čby logick , má však na rozdíl od antigenní l čby již celou adu nežádoucích účinků. Imunoterapie zahrnuje l čbu ovlivňující regulační T lymfocyty, zmírňující autoimunní zánět a snižující
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=