www.pediatriepropraxi.cz / Pediatr. praxi. 2024;25(2):75-78 / PEDIATRIE PRO PRAXI 77 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Možnosti imunoterapie diabetu 1. typu u dětí a dospívajících počet autoagresivních buněk. Do současn doby probíhala ada studií testujících látky s imunomodulačním potenciálem s různými výsledky. V tabulce 1 (8) jsou uvedeny látky a studie, kter p inesly prokazatelný efekt na tvorbu C-peptidu a pat í tak mezi nejnadějnější. Teplizumab Teplizumab je humanizovaná anti-CD3+ monoklonální protilátka (hOKT3γ1(Ala-Ala)), o kter byla publikována data o zastavení progrese diabetu poprv v roce 2005 (9). CD3 je proteinový komplex, který je součástí TCR (T-cell receptor) aktivující CD8+ (cytotoxick ) i CD4+ (regulační) T lymfocyty. Již v první studii, p i kter byl teplizumab podáván pacientům s nově zjištěným DM1, bylo prokázáno zachování tvorby C-peptidu po dobu jednoho roku od aplikace. To bylo spjato s nižším HbA1c, tedy lepší kompenzací diabetu, i po další měsíce. Výsledek byl potvrzen studiemi publikovanými v roce 2013 a p edevším v roce 2023, v obou p ípadech s účastí některých českých pediatrických center (10, 11). Nejnovější multicentrická studie zahrnovala 217 pacientů na l čbě teplizumabem a 111 na placebo. V intervenční skupině zůstala vyšší tvorba C-peptidu p i nižším HbA1c a nižší pot ebě inzulinu než ve skupině, která dostala placebo. I když to neznamená vyl čení diabetu a úpln zastavení autoimunity, je to první krok dokazující, že zpomalení nebo oddálení procesu je možn . Aplikace teplizumabu vede v prvních dnech k celkov mu snížení počtu T lymfocytů následovan návratem počtu lymfocytů do normy ke konci cyklu. Mezi nežádoucí účinky l čby pat í bolesti hlavy, horečka, zvracení, vyrážka a v ojedinělých p ípadech tzv. cytokin-releasing syndrom. Ten p edstavuje kombinaci všech zmíněných stavů spojených s poklesem tlaku a celkově zhoršením stavu. Nicm ně nežádoucí účinky nebyly p íliš čast a většina studijních subjektů snášela l čbu dob e. I p es snížení počtu T lymfocytů aplikace nevedla k výraznějším infekčním komplikacím, a to dokonce i p es to, že probíhala v době vrcholící pandemie covidu-19 (11). Protilátka má potenciál u těch, co na ni dob e odpovídají, změnit poměr CD4+ a CD8+ T lymfocytů a změnit nastavení T lymfocytů od autoagresivních k regulačním (12). Tohoto efektu se snaží využít indikace k použití teplizumabu ve fázi 2, tj. v preklinick fázi, ve kter se diabetes ještě plně neprojevil, ale již jsou zjistiteln autoprotilátky a začíná se objevovat dysglykemie. I když je změ itelná, budoucí pacienti ještě netuší, že se u nich DM1 začíná rozvíjet. Použití teplizumabu dokázalo oddálit začátek diabetu a zlepšit hladiny C-peptidu u osob ve fázi 2 v průměru o 32,5 měsíce (12, 13). Výsledky studií byly základem žádosti l kovým agenturám FDA (Ú ad pro kontrolu potravin a l čiv, U.S. Food and Drug Administration) a EMA (Evropská agentura pro l čiv p ípravky, European Medicines Agency) na schválení užití l ku teplizumab (firemní název Tzield®) ve fázi 2 diabetu. Na základě těchto dat se 17. listopadu 2022 stal teplizumab v historii první látkou s povolením agenturou FDA pro použití na oddálení klinick manifestace DM1 na území USA. Je určena pro děti starší 8 let a dospěl . Na schválení agenturou EMA se zatím čeká. Další imunoterapie s potenciálním efektem CTLA-4 imunoglobulin abatacept má potenciál modulovat kostimulaci a aktivaci lymfocytů. Jeho infuze měly časný efekt na stabilizaci C-peptidu u pacientů s nově zjištěným DM1, ale neměly signifikantní efekt na zpomalení progrese z fáze 1 do fáze 2 nebo 3 u rizikových osob (14). Fúzní protein alefacept cílící na CD2 mediovanou kostimulaci a depleci T lymfocytů sice nep inesl významný efekt na zachování C-peptidu rok po začátku diabetu, ale vedl k prodloužení remise až na 24 měsíců (15). Anti-CD20 monoklonální protilátka rituximab cílící na B lymfocyty vedla k lepšímu zachování C-peptidu 12 měsíců po aplikaci, ale neměla dlouhodobý účinek (16). Ve studiích je tak testován antithymocytární globulin v různ m dávkování s i bez aplikace faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (GCSF). Nejlepšího efektu bylo dosaženo p i použití nízkých dávek vedoucí k p echodn depleci T lymfocytů (17). Podpůrná léčba s vlivem na zachování C-peptidu V některých studiích se můžeme setkat s látkami, kter sice neovlivňují imunitní syst m, ale mohou pozitivně působit p ímo na beta buňky. P edpokládá se, že budou využity v kombinaci s imunomodulačními látkami. Nap . tradiční antihypertenzivum verapamil ze skupiny kalciových blokátorů, vede ke zlepšení funkce zbývajících beta buněk a prodloužení jejich p ežívání cestou inhibice transkripce proteinu TXNIP (cellular redox thioredoxin-interacting protein). Efekt byl nejprve prokázán na menší skupině dospělých pacientů s nově vzniklým diabetem a posl ze potvrzen v další studii (18, 19). Tak GLP-1 analog liraglutid má potenciál zlepšit fungování beta buněk. V kombinační l čbě s protilátkou anti-IL-21 došlo ke zlepšení tvorby C-peptidu, jehož hladiny rychle klesly po p erušení l čby (20). Dlouhodobý efekt l čby se zatím hledá. Tab. 1. Úspěšné studie modifikující průběh autoimunní destrukce Langerhansových ostrůvků po klinické manifestaci diabetu (adaptováno podle Greenbaum 2021) Rok Účinná látka Mechanismus účinku Způsob podání Studijní populace Zdroj 2009 Teplizumab Modulace T lymfocytů 2 × 12 dní infuzí 83 osob s T1D, věk 8–30 let (10) 2023 Teplizumab Modulace T lymfocytů 2 × 12 dní infuzí 318 osob Ab+, věk 8–20 let (11) 2009 Rituximab Deplece B lymfocytů i. v. 1× týdně, 4 týdny 87 osob s T1D, věk 8–40 let (16) 2011 Abatacept Kostimulační blokáda Měsíčně i. v. 112 osob s T1D, věk 6–45 let (14) 2013 Alefacept Cílové CD2 paměťové buňky i. m. 1× týdně, 2 × 12 týdnů 49 osob s T1D, věk 12–35 let (15) 2018 Nízkodávkovaný antithymocytární globulin Deplece T lymfocytů 2 dny i. v. infuzí 89 osob s T1D, věk 12–45 let (17) 2020 Anti-IL-21 (+/-Liraglutide) Blokáda cytokinu ± GLP1 agonisté i. v. á 6 týdnů, GLP1 s. c. denně 299 osob s T1D, věk < 20 let (20) 2020 Golimumab Blokáda cytokinů (anti TNFα) s. c. á 2 týdny 84 osob s T1D, věk 6–21 let (22)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=