www.solen.cz | www.pediatriepropraxi.cz | ISSN 1213-0494 | Ročník 25 | 2024 Pediatrie pro praxi 2024 Časopis je indexován v Bibliographia Medica Čechoslovaca, EMBASE, EBSCO, Scopus PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Proč začít se screeningem preklinických stadií diabetu 1. typu právě teď? Možnosti imunoterapie diabetu 1. typu u dětí a dospívajících Parenterální nutrice v neonatologii II – makronutrienty a energie Kongenitální hemangiom – diagnostika a léčba Management péče o novorozence matek s tyreopatiemi Zdravie ohrozujúce rizikové správanie detí a mládeže ORBIS PICTUS MEDICUS Kloubní hypermobilita a Gorlinovo znamení SDĚLENÍ Z PRAXE Na pšenici závislá námahou indukovaná anafylaxe Exokrinní pankreatická insuficience jako první příznak cystické fibrózy u batolete s negativním novorozeneckým screeningem – kazuistika PRO SESTRY Psychický dopad enurézy na dítě a rodiče
www.pediatriepropraxi.cz PEDIATRIE PRO PRAXI 67 SLOVO ÚVODEM TAKÉ BĚŽÍM POMALU Také běžím pomalu Ve své kariéře jsem měl několik rolí, včetně tradičního akademika, klinického učitele, soukromého lékaře a administrátora. Ale vždycky jsem pracoval ve fakultních nemocnicích, učil studenty, rezidenty i kolegy. Interakce s pacienty se změnila, zejména s existencí elektronického zdravotního záznamu (EMR), kde je počítač nyní třetí osobou v místnosti, často sedící mezi lékařem a pacientem. Ale to nejsou úvahy starého muže, který si toužebně vzpomíná na dny před počítači. Byl jsem součástí první generace zdatné v zacházení s počítačem, používal jsem ho od roku 1984 a psal jsem nefrologické šablony pro nemocniční EMR. Uznávám výhody EMR, které poskytuje bezpečnost a efektivní znalostní základnu pro mé pacienty a praxi. Vzpomínám na dlouhý čas, který zabralo prohrabat se dokumentací a najít sériová měření kreatininu, abych mohl nakreslit graf a sledovat pokles glomerulární filtrace (GFR). Nyní to mohu udělat během několika sekund klepnutím na klávesu klávesnice. Mám 3 mileniálské děti a ve své učitelské roli denně komunikuji s mileniály. Vnímají svět jinak a jinak se učí, medicína se kvůli nim změnila. Jejich generace mi pomáhá naučit se efektivněji pracovat s počítačem, ale moje děti a moji studenti pracují v jiném sociálním kontextu než je ten můj. Textové zprávy a e-mail spíše než telefon je obvyklý způsob komunikace a osobní nebo hlasový kontakt není považován za nezbytný – nebo dokonce žádoucí. Při práci s mileniály se kvůli „systémovému přístupu” a elektronické komunikaci někdy ztrácí přímé osobní spojení mezi lékaři a ostatními, ať už kolegy nebo pacienty. Také kvůli nárůstu množství znalostí potřebných k praxi medicíny jsem sledoval, jak se důraz ve vzdělávání posouvá k tomu, abych věděl, kde najít data, aniž bych nutně věděl, jaká data to jsou. Například zjišťuji, že dovednost ústní prezentace, která vyžadovala, aby lékaři prezentovali pacienta stručně a přímo, tváří v tvář, se postupně ztrácí. Při vizitách, když se zeptáte na hladinu kreatininu ze včerejška často vytáhnou své iPady, přihlásí se a začnou rolovat, aby našli odpověď. Dívají se na mě s údivem, když si vzpomenu na hladiny draslíku v séru 4 různých pacientů před 3 dny. Znalost dat je důležitá pro skutečné poznání pacientů do hloubky pro vhodnou diagnózu a léčbu a tato dovednost je často nedoceněna. Neuznávají žádnou touhu nebo potřebu znát data, protože je mohou vyhledat během několika sekund. Zjistil jsem, že jsem dinosaurus, ale ještě jsem nevyhynul. Před několika lety jsem navštívil svého lékaře, který je třicátník. Když odebíral anamnézu, psal na EMR. Nakonec jsem ho požádal, aby přestal, odložil počítač a mluvil přímo se mnou. Po své vlastní zkušenosti pacienta jsem se rozhodl neotevírat počítač v místnosti se svými vlastními pacienty, pokud ho nepoužívám jako učební pomůcku; například ukázat pokles GFR vykreslený v EMR, stisknutím klávesy. Jako mladý lékař jsem nastoupil na internu pro řešení hádanek a s velkým potěšením jsem odpovídal na obtížné otázky, které pramení ze stejných kořenů jako moje celoživotní láska ke hře Jeopardy. Ale jak jsem stárnul, stále více jsem si oblíbil snahu spojit se s pacienty na úrovni, která je lidská. Stále více stojím o lidskou interakci ve stále neosobnějším prostředí. Snažím se tento respekt a vztah k pacientům demonstrovat rezidentům tak, že se před a po návštěvě dívám pouze na počítač a vím o osobě, o kterou se starám. V průběhu let jsem byl velmi hrdý na to, že si vzpomínám na povolání, nemocné příbuzné… Věci, které mě osobně spojují s pacientem v našem vztahu a mohou jen pomoci při posilování důvěry a dodržování léčebných režimů. Kromě toho zjišťuji, jak stárnu, že je pro mě pohodlnější odhalovat své vlastní zájmy a zkušenosti pacientům, abych jim pomohl s propojením, možná o tom, jak jsem se cítil, když jsem byl pacientem, nebo diskutoval o sdílené lásce k hudbě a divadlu. Vzhledem k tomu, že naše zdravotnictví je stále více neosobní, pacienti tyto rozhovory oceňují. Prostě chtějí vědět, že my jako lékaři se o ně staráme jako o jednotlivce, že jsou jedineční a ne další číslo v systému. Pacienti mi během naší návštěvy často říkají, že oceňují, když si s nimi někdo sedne a popovídá si s nimi. Nedávno jsem opustil akademickou pozici a rozloučil se s mnoha pacienty, o které jsem se mnoho let staral. Existuje hrstka pacientů, kteří stále vyčnívají v mé mysli, s chronickým onemocněním ledvin, které bylo stabilní v průběhu let, kdy jsme většinu času strávili řečmi o prezidentských volbách nebo problémech v jejich povolání. To je to nejlepší, co mohu naučit své mladé rezidenty – radost z poznávání těchto lidí, kteří mají zkušenosti a talenty odlišné od mých. Přiznávám, že je v tom i sobecká složka, protože zjišťuji, že někteří z těchto lidí prožili tak zajímavý život, ať už jako šéfkonstruktér velké automobilky nebo rytec rakví (a ano, to je řemeslo). Jsem jiný lékař, než jsem byl před 30 lety, a velká část mé radosti z mé profese pramení z jiného zdroje, než jen z diagnózy. Někdy mám pocit, že navštěvuji staré přátele, abych si popovídal o životě obecně, a také se starám o jejich onemocnění. Ta radost z osobního spojení mě někdy nutí odejít z místnosti, otočit se na svou sestru a říct: „Víš, měli by mě obvinit…” A ona uznává, co tím myslím, usměje se a jemně řekne: „Běžíš pozadu…” Pavel Frühauf LITERATURA 1. Kellerman PS. Old Friends: Maintaining the Physician- -Patient Connection in the 21st Century. Am J Kidney Dis. 2018;71(3):A12-A13.
PEDIATRIE PRO PRAXI www.pediatriepropraxi.cz 68 OBSAH SLOVO ÚVODEM 67 Pavel Frühauf Také běžím pomalu PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 71 MUDr. Barbora Berka, MUDr. Vít Neuman, Ph.D., doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D., prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Proč začít se screeningem preklinických stadií diabetu 1. typu právě teď? 75 doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D., MUDr. Barbora Berka, MUDr. Vít Neuman, Ph.D., prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Možnosti imunoterapie diabetu 1. typu u dětí a dospívajících 79 MUDr. Peter Korček, Ph.D., MUDr. Zuzana Korčeková Parenterální nutrice v neonatologii II – makronutrienty a energie 88 MUC. Tereza Chudašová, prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc. Kongenitální hemangiom – diagnostika a léčba 92 MUDr. Alice Mocková, Ph.D., doc. MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D. Management péče o novorozence matek s tyreopatiemi 96 prof. PhDr. Ingrid Emmerová, PhD. Zdravie ohrozujúce rizikové správanie detí a mládeže ORBIS PICTUS MEDICUS 100 prof. MUDr. Zdeněk Doležel, CSc., MUDr. Jana Šťastná, Ph.D., MUDr. Blanka Pinková, Ph.D. Kloubní hypermobilita a Gorlinovo znamení SDĚLENÍ Z PRAXE 102 MUDr. Barbara Mílková Na pšenici závislá námahou indukovaná anafylaxe 105 MUDr. Zuzana Michnová, PhD., MBA, doc. MUDr. Zuzana Havlíčeková, PhD., MUDr. Marek Pršo, PhD., MUDr. Michaela Matiščáková, MUDr. Jaroslav Fábry, PhD., prof. MUDr. Peter Bánovčin, CSc. Exokrinní pankreatická insuficience jako první příznak cystické fibrózy u batolete s negativním novorozeneckým screeningem – kazuistika
Vaxneuvance® přináší kombinaci silné imunogenity a širokého sérotypového pokrytí.1 Copyright © 2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA a přidružené společnosti. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Na Valentince 3336/4, 150 00 Praha 5, Česká republika, IČ: 028462564 Tel.: +420 277 050 000, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.MSD.cz CZ-PVC-00167 (1.0) 02/2024 Reference: 1. SPC Vaxneuvance®. 2. Sdělení Ministerstva zdravotnictví č. 23/2024 Sb.: Sdělení Ministerstva zdravotnictví o antigenním složení očkovacích látek proti pneumokokovým infekcím pro očkování v dětském věku a u pojištěnců s rizikovými faktory zdravotního stavu. In: Sbírka zákonů a mezinárodních smluv. ISSN 3029-5092. Dostupné z: https://www.e-sbirka.cz/sb/2024/23?zalozka=text. 3. Zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů – § 30 odst. 2 písm. j) a k). * Dle § 30 odst. 2 písm. j) zákona o veřejném zdravotním pojištění (ve znění účinném od 1. 1. 2024) je hrazeno očkování a léčivé přípravky obsahující očkovací látky proti pneumokokovým infekcím, pokud byly všechny dávky očkovací látky aplikovány do sedmého měsíce věku pojištěnce; hrazenou službou je též přeočkování provedené do patnáctého měsíce věku pojištěnce. Hrazenou službou je dále i očkování provedené po uplynutí lhůt stanovených v uvedeném ustanovení, pokud došlo k odložení aplikace jedné nebo více dávek očkovacích látek z důvodu zdravotního stavu pojištěnce. Hrazené očkovací látky schvaluje Ministerstvo zdravotnictví a zveřejňuje je formou sdělení ve Sbírce zákonů a mezinárodních smluv.3 Toto sdělení bylo zveřejněno dne 8. 2. 2024.2 Dále hrazeno také pro pojištěnce s rizikovými faktory zdravotního stavu dle § 30 odst. 2 písm. k) zákona o veřejném zdravotním pojištění.3 Zkrácená informace: Vaxneuvance® injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce pneumokoková polysacharidová konjugovaná vakcína (15valentní, adsorbovaná). Kvalitativní a kvantitativní složení : 1 dávka (0,5 ml) obsahuje: Streptococci pneumoniae serotypi 1,3,4,5,6A,7F,9V,14,18C,19A,19F,22F,23F,33F 1,2 polysaccharidum á 2,0 mikrogramů, Streptococci pneumoniae serotypi 6B1,2 polysaccharidum á 4,0 mikrogramů. 1,2Konjugován s proteinovým nosičem CRM197 a adsorbován na adjuvans fosforečnan hlinitý. Jedna dávka (0,5 ml) obsahuje 125 mikrogramů hliníku (Al 3+) a přibližně 30 mikrogramů proteinového nosiče CRM197. Terapeutické indikace: indikováno k aktivní imunizaci za účelem prevence invazivního onemocnění, pneumonie a akutního zánětu středního ucha způsobených bakterií Streptococcus pneumoniae u kojenců, dětí a dospívajících ve věku od 6 týdnů do méně než 18 let. Indikováno k aktivní imunizaci za účelem prevence invazivního onemocnění a pneumonie způsobené bakterií Streptococcus pneumoniae u jedinců ve věku 18 let a starších. Dávkování a způsob podání: kojenci a děti ve věku od 6 týdnů do méně než 2 let: Doporučený imunizační režim se skládá ze 3 dávek Vaxneuvance, každá po 0,5 ml. 1. dávka se podává nejdříve v 6. týdnu věku, přičemž 2. se podává o 8 týdnů později. Podání 3. (posilovací) dávky se doporučuje mezi 11. a 15. měsícem věku. Alternativně lze podat imunizační režim složený ze 4 dávek Vaxneuvance, každá po 0,5 ml. Tato primární série se skládá ze 3 dávek, přičemž 1. dávka se podává nejdříve v 6. týdnu věku, s intervalem 4 až 8 týdnů mezi dávkami primární série. Podání 4. (posilovací) dávky se doporučuje mezi 11. a 15. měsícem věku a nejméně 2 měsíce po třetí dávce. Předčasně narození kojenci (<37 gestačních týdnů při narození) - Doporučený imunizační režim se skládá ze 3dávkové primární série Vaxneuvance, následované čtvrtou (posilovací) dávkou, každá po 0,5 ml, stejné podání jako pro 3dávkovou primární sérii následovanou posilovací dávkou. Předchozí vakcinace jinou pneumokokovou konjugovanou vakcínou - Kojenci a děti, kteří zahájili imunizaci jinou pneumokokovou konjugovanou vakcínou mohou na Vaxneuvance přejít kdykoli během schématu. Doočkovací (catch-up) schéma pro děti ve věku od 7 měsíců do méně než 18 let: Neočkovaní kojenci ve věku od 7 měsíců do méně než 12 měsíců 3 dávky, každá po 0,5 ml, přičemž první dvě se podávají s odstupem nejméně 4 týdnů. 3. (posilovací) dávka se doporučuje po dosažení věku 12 měsíců, přičemž odstup od 2. dávky je nejméně 2 měsíce. Neočkované děti ve věku od 12 měsíců do méně než 2 let - 2 dávky, každá po 0,5 ml, s intervalem mezi dávkami 2 měsíce. Neočkovaní nebo nedoočkovaní děti a dospívající ve věku od 2 do méně než 18 let - 1 dávka (0,5 ml). Pokud byla podána předchozí pneumokoková konjugovaná vakcína, musí před podáním Vaxneuvance uplynout nejméně 2 měsíce. Očkovací schéma pro jedince ve věku 18 let a starší: 1 dávka (0,5 ml). Nebyla stanovena potřeba opakované vakcinace následnou dávkou Vaxneuvance. Zvláštní skupiny pacientů: Jedincům, kteří mají jedno nebo více základních onemocnění, které je predisponuje/ predisponují ke zvýšenému riziku pneumokokového onemocnění (jako jsou jedinci se srpkovitou anémií nebo s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jedinci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo imunokompetentní jedinci ve věku 18 až 49 let s rizikovými faktory pro pneumokokové onemocnění), může být podána jedna nebo více dávek Vaxneuvance. Způsob podání: nutno aplikovat intramuskulární injekcí. Přednostním místem podání je anterolaterální část stehna u kojenců nebo m. deltoideus v oblasti horní části paže u dětí a dospělých. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 SPC nebo na kteroukoli vakcínu obsahující difterický toxin. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Vaxneuvance nesmí být aplikována intravaskulárně. Stejně jako je tomu u všech injekčních vakcín, má být i po podání této vakcíny vždy k dispozici odpovídající lékařská péče a dohled pro případ vzácné anafylaktické příhody. Souběžné onemocnění: Vakcinace má být odložena u jedinců trpících akutním závažným horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí. Přítomnost méně závažné infekce a/nebo malé zvýšení tělesné teploty není důvodem k odložení vakcinace. Trombocytopenie a poruchy koagulace: Jako je tomu u jiných i.m. injekcí, jedincům na antikoagulační léčbě nebo jedincům s trombocytopenií nebo jakoukoli poruchou koagulace (hemofilie), je nutno tuto vakcínu podávat s opatrností. Vaxneuvance lez podat s.c., pokud potenciální přínos jasně převažuje rizika. Apnoe u předčasně narozených kojenců: u velmi předčasně narozeným (≤ 28. gestačním týdnem) kojencům a zvláště těm, kteří měli respirační nezralost, je nutno brát v potaz potenciální riziko apnoe a je potřeba monitorovat dech po dobu 48-72 hodin . Jelikož jsou přínosy vakcinace v této věkové skupině kojenců velké, nemá být vakcinace obecně odpírána ani odkládána. Imunokompromitovaní jedinci: mohou mít sníženou protilátkovou odpověď. Údaje o bezpečnosti a imunogenitě Vaxneuvance nejsou k dispozici od jedinců z jiných specifických imunokompromitovaných skupin než uvedených výše a vakcinaci je nutno individuálně zvážit. Ochrana: Stejně jako u jakékoliv vakcíny, nemusí vakcinace Vaxneuvance zajistit ochranu všem očkovaným. Vaxneuvance bude chránit pouze proti sérotypům bakterie Streptococcus pneumoniae, které jsou ve vakcíně obsaženy. Sodík: Tento LP obsahuje méně než 1 mmol (23 miligramů) sodíku v jedné dávce, tzn. je v podstatě„bez sodíku“. Interakce: Různé injekční vakcíny je vždy nutno aplikovat do různých injekčních míst. Imunosupresivní terapie mohou imunitní odpovědi na vakcíny snižovat. Kojenci a děti ve věku od 6 týdnů až do méně než 2 let: Vaxneuvance lze podávat současně s kterýmkoli z následujících vakcinačních antigenů, buď ve formě monovalentních nebo kombinovaných vakcín: záškrt, tetanus, černý kašel, poliomyelitida (sérotypy 1, 2 a 3), hepatitida A i B, Haemophilus influenzae typu b, spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice a rotavirová vakcína. Děti a dospívající ve věku od 2 do méně než 18 let: Pro podávání vakcíny Vaxneuvance současně s jinými vakcínami nejsou k dispozici žádné údaje. Dospělí: Vakcínu Vaxneuvance lze podávat současně se sezónní kvadrivalentní vakcínou proti chřipce (štěpený virion, inaktivovaná). Pro souběžné podání vakcíny Vaxneuvance s jinými vakcínami nejsou k dispozici žádné údaje. Fertilita, těhotenství a kojení: Zkušenosti s podáváním Vaxneuvance těhotným ženám jsou omezené. Podání vakcíny Vaxneuvance v těhotenství má být zvažováno pouze v případě, pokud možné přínosy převáží jakákoli potenciální rizika pro matku a plod. Není známo, zda se Vaxneuvance vylučuje do mateřského mléka. Nejsou k dispozici žádná data o vlivu Vaxneuvance na fertilitu u lidí. Nežádoucí účinky: Kojenci a děti ve věku od 6 týdnů do méně než 2 let: Na základě výsledků u 3 589 účastníků byly nejčastějšími nežádoucími účinky byly pyrexie ≥38 °C (75,2 %), podrážděnost (74,5 %), somnolence (55,0 %), bolest v místě injekce (44,4 %), erytém v místě injekce (41,7 %), snížení chuti k jídlu (38,2 %), indurace v místě injekce (28,3 %) a otok v místě injekce (28,2 %). Většina zaznamenaných uvedených nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná (na základě intenzity nebo velikosti) a byla krátkého trvání (≤3 dny). Závažné reakce (definované jako extrémní sklíčenost nebo neschopnost obvyklých aktivit nebo reakce v místě injekce o velikost >7,6 cm) se po kterékoliv dávce vyskytly u ≤3,5 % kojenců a dětí, kromě podrážděnosti, která se vyskytla u 11,4 % účastníků. Děti a dospívající ve věku od 2 do méně než 18 let: Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest v místě injekce (54,8 %), myalgie (23,7 %), otok v místě injekce (20,9 %), erytém v místě injekce (19,2 %), únava (15,8 %), bolest hlavy (11,9 %), indurace v místě injekce (6,8 %) a pyrexie ≥38 °C (5,6 %). Většina zaznamenaných uvedených nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná (na základě intenzity nebo velikosti) a krátkého trvání (≤3 dny); závažné reakce (definované jako viz Kojenci a děti ve věku od 6 týdnů do méně než 2 let) se vyskytly u ≤4,5 % dětí a dospívajících. Dospělí ve věku 18 let a starší: V souhrnné analýze 7 studií byly nejčastějšími nežádoucími účinky bolest v místě injekce (64,6 %), únava (23,4 %), myalgie (20,7 %), bolest hlavy (17,3 %), otok v místě injekce (16,1 %), erytém v místě injekce (11,3 %) a artralgie (7,9 %). Většina zaznamenaných NÚ byla v celém klinickém programu mírná (na základě intenzity nebo velikosti) a krátkého trvání (≤ 3 dny); závažné reakce (definované jako příhoda, která brání normálním denním aktivitám nebo reakce v místě injekce o velikosti > 10 cm) se vyskytly u ≤ 1,5 % dospělých. Pro kompletní informaci viz SPC kapitola 4.8. Zvláštní opatření pro uchovávání: uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem a světlem. Vaxneuvance má být po vyjmutí z chladničky podána co nejdříve. V případě, že dojde k dočasným teplotním výkyvům, údaje o stabilitě ukazují, že vakcína Vaxneuvance je stabilní při teplotách do 25 °C po dobu 48 hodin. Balení: 0,5 ml suspenze v předplněné injekční stříkačce s pístovou zátkou a krytem hrotu.Velikosti balení po 1 nebo 10 předplněných injekčních stříkačkách buď bez jehel, nebo s 1 nebo se 2 samostatnými jehlami. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko. Registrační číslo/čísla: EU/1/21/1591/001,002,003,004,005,006,007 Datum revize textu: 16.11.2023 RCN: 000026511-CZ Výdej léku je vázaný na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro stanovené skupiny pacientů (viz Metodický postup k vykazování očkování dostupný na https://www.vzp.cz/poskytovatele/informace-pro-praxi/ockovani/metodicky-postup-k-vykazovani-ockovani). V případě dotazů kontaktuje příslušnou zdravotní pojišťovnu. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se prosím s úplným souhrnem údajů o přípravku. Už v prvním roce života.1 Pro děti PLNĚ HRAZENA ze zdravotního pojištění2, 3, *
PEDIATRIE PRO PRAXI www.pediatriepropraxi.cz 70 OBSAH INFORMACE 109 doc. MUDr. Milan Kuchta, CSc. Probiotiká – prebiotiká – synbiotiká – postbiotiká – paraprobiotiká… 115 prof. MUDr. František Kopřiva, Ph.D., MUDr. Denis Dvořák Pohled na erdostein během desetiletí od studie ERICA 120 MUDr. Pavel Frühauf, CSc. Časná výživa a riziko celiakie PRO SESTRY 122 Mgr. Jana Chromá, Ph.D., Bc. Eliška Chlumecká, PhDr. Bohdana Dušová, Ph.D. Psychický dopad enurézy na dítě a rodiče aidian.cz / info@aidian.cz QuikRead go® Váš pomocník při rozhodování o léčbě. Váš spolehlivý partner v oblasti diagnostiky téměř 50 let. Strep A HbA1c CRP CRP+Hb iFOBT Xeliac® Test • Vysoká citlivost (96,5 %) a specificita (97,3 %) • Stanovení nejen IgA (IgA, IgG, IgM anti-tTG) • Součástí balení jsou i lancety • Test z plné krve/séra • Podpora diagnostiky u dětí i dospělých pro detekci protilátek třídy IgA, IgG a IgM proti tkáňové transglutamináze. IgA IgG IgM Rychlý, multifunkční, plně automatizovaný POCT analyzátor. Výsledky jako z laboratoře (metoda imunoturbidimetrie).
www.pediatriepropraxi.cz / Pediatr. praxi. 2024;25(2):71-74 / PEDIATRIE PRO PRAXI 71 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Proč začít se screeningem preklinických stadií diabetu 1. typu právě teď? Proč začít se screeningem preklinických stadií diabetu 1. typu právě teď? MUDr. Barbora Berka, MUDr. Vít Neuman, Ph.D., doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D., prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatricka klinika 2. lé kařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultni nemocnice v Motole, Praha Diabetes 1. typu (DM1) pat í mezi nejčastější chronická onemocnění dětsk ho věku. Jeho incidence u nás dlouhodobě roste. U t mě t etiny z nově diagnostikovaných dětí je p i diagnóze p ítomna diabetická ketoacidóza (DKA) různ ho stupně závažnosti. V tomto článku bychom rádi p edstavili pilotní screeningový projekt βetty, který umožňuje odhalit diabetes v jeho preklinických stadiích, a p edstavuje tak účinnou prevenci DKA. Screening, jehož principem je detekce autoprotilátek specifických pro DM1 ze vzorku kapilární krve, je určen všem dětem ve věku od 2 do 18 let. Klíčová slova: diabetes 1. typu, screening, diabetická ketoacidóza, prevence. Why consider screening for preclinical stages of type 1 diabetes in children? Type one diabetes (T1D) is one of the most common chronic pediatric diseases with continuously increasing incidence. Approximately one third of newly diagnosed children suffer from diabetic ketoacidosis (DKA). In this article we would like to introduce the βetty project, a pilot T1D screening programme that detects T1D in its early preclinical stages and effectively prevents DKA at T1D onset. The screening can be offered to children from 2 to 18 years of age and is based on T1D specific autoantibody detection in capillary blood. Key words: type one diabetes, screening, diabetic ketoacidosis, prevention. Úvod Diabetes 1. typu (DM1) pat í mezi nejčastější chronická onemocnění dětsk ho věku. Jeho incidence u nás v posledních 30 letech stoupá každoročně o necelých 5%, od roku 1989 tak vzrostla více než čty násobně (1). V posledních letech je v Česk republice diagnostikováno p ibližně 450 dětí ročně, p ičemž u t mě t etiny z nich je v čase diagnózy p ítomna diabetická ketoacidóza (DKA), život ohrožující stav vyžadující urgentní hospitalizaci na jednotce intenzivní p če (2). V p ípadě těžk DKA se jedná o závažný rozvrat vnit - ního prost edí, který může mít celoživotní následky na kognitivní a neurologick funkce dítěte (3, 4). P es současn pokročil možnosti monitorace a l čby je DM1 stále spojen s vysokou morbiditou a má značný vliv na kvalitu života pacientů a jejich rodin (5, 6). V rámci pilotního screeningov ho projektu Betty, který v tomto článku p edstavujeme, mají rodiče českých dětí od listopadu minul ho roku možnost odhalit DM1 včas a p edejít tak akutním i dlouhodobým komplikacím. Screening je založen na vyšet ení p ítomnosti ostrůvkových autoprotilátek, kter se v krvi pacientů s DM1 nachází od sam ho začátku autoimunitního procesu zamě en ho proti beta buňkám pankreatu. Stadia diabetu 1. typu Diabetes 1. typu vzniká na podkladě destrukce pankreatických beta buněk autoimunitním procesem, který postupně způsobuje snížení jejich kapacity a absolutní nedoDECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: Projekt βetty probíhá s podporou EU grantu HORIZONJU-IHI-2022-03-01 a pod záštitou Česk pediatrick a Česk diabetologick společnosti ČLS JEP. Cit. zkr: Pediatr. praxi. 2024;25(2):71-74 https://doi.org/10.36290/ped.2024.014 Článek p ijat redakcí: 16. 2. 2024 Článek p ijat k tisku: 11. 3. 2024 prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. zdenek.sumnik@fnmotol.cz
PEDIATRIE PRO PRAXI / Pediatr. praxi. 2024;25(2):71-74 / www.pediatriepropraxi.cz 72 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Proč začít se screeningem preklinických stadií diabetu 1. typu právě teď? statek inzulinu. Podle mezinárodní klasifikace rozlišujeme t i na sebe navazující stadia DM1 (Obr. 1, Tabulka 1), v jejichž průběhu dochází k postupn mu úbytku funkčních beta buněk (7, 8, 9). Stadia 1 a 2 p edstavují takzvan časn či preklinick fáze DM1. Stadium 1 je charakterizováno p ítomností dvou nebo více specifických ostrůvkových autoprotilátek. Konkr tně se jedná o protilátky proti glutamátdekarboxyláze (anti-GAD), protilátky proti ostrůvkov mu antigenu 2 (anti-IA2), protilátky proti inzulinu (anti-IAA) a protilátky proti zinkov mu transport ru typu 8 (anti-ZnT8). Ve stadiu 1 je produkce inzulinu dostatečná k udržení normální glykemie. Ve stadiu 2 se již glykemie začíná postupně zvyšovat, biochemicky t to fázi odpovídá tzv. porucha glukózov tolerance či zvýšená lačná glykemie (5,6–6,9 mmol/l). Glykovaný hemoglobin stoupá nad 39 mmol/mol, je však nižší než 48 mmol/mol. Dítě je asymptomatick . Typick osmotick p íznaky DM1 (polyurie, polydypsie, úbytek hmotnosti) se objevují až ve stadiu 3, tedy ve fázi manifestní hyperglykemie, kdy je dnes diagnostikována většina dětí s DM1. Stadia DM1 ilustruje Tabulka 1. Výskyt autoprotilátek tedy o měsíce až roky p edchází klinickou manifestaci onemocnění. Dnes víme, že k serokonverzi (objevení autoprotilátek) nejčastěji dochází již v batolecím věku (10, 11). Samotná p ítomnost autoprotilátek beta buňky nepoškozuje (primárními efektorovými buňkami jsou u DM1 autoreaktivní T lymfocyty), p edstavují však důležitý diagnostický marker. V p ípadě pozitivity dvou a více ostrůvkových autoprotilátek je progrese do klinick ho diabetu 1. typu t mě jistá (Obr. 2), p ibližně 95 % za 20 let (12, 13). Ke stanovení diagnózy preklinických fází DM1 proto stačí průkaz jejich p ítomnosti. Rychlost destrukce beta buněk, a tedy rychlost vývoje onemocnění směrem ke klinick mu diabetu, je ovlivněna adou faktorů. Velmi důležitou roli hraje věk dítěte, p ičemž rychlejší rozvoj klinick ho diabetu lze p edpokládat p i s rokonverzi v nízk m věku (11). Záleží tak na typu autoprotilátek, vyšší riziko progrese je spojeno s p ítomností autoprotilátky anti-IA2 (14, 15). Pravděpodobnost progrese do fáze klinick ho diabetu v průběhu 5 let je 44 % u dětí ve stadiu 1 a 75% u dětí ve stadiu 2 (13). P i pozitivitě pouze jedn autoprotilátky je riziko rozvoje klinick ho diabetu výrazně nižší, udává se p ibližně 15 % v následujících 10 letech (11). Pozitivita jedn autoprotilátky může t ž být p echodná a spontánně vymizet (16). Screening preklinických stadií DM1 a jeho výhody Jelikož p ítomnost dvou a více specifických autoprotilátek t mě s jistotou p edpovídá budoucí rozvoj klinick ho DM1, jedná se o vysoce specifický marker preklinických stadií onemocnění. Toto vyšet ení lze provádět s velmi vysokou p esností z kapilární krve (17), což p ibližuje screening klinick mu využití u dětí. Odhalení časných stadií diabetu vyšet ením autoprotilátek může p in st dětem v preklinických fázích adu výhod: 1. Účinnou prevenci diabetick ketoacidózy. 2. Personalizovan sledování a adekvátní načasování zahájení inzulinoterapie. 3. Dlouhodobě lepší kompenzaci diabetu a prevenci rozvoje pozdních komplikací diabetu. 4. M ožnost zapojení do intervenčních studií zamě ených na zpomalení progrese DM1. 5. Čas se na onemocnění a život s ním p ipravit. Staging, tedy rozlišení, o kterou fázi onemocnění se jedná, stejně jako dlouhodob sledování dětí s pozitivitou dvou autoprotilátek, pat í do rukou dětsk ho diabetologa, ideálně v Centru vysoce specializovan p če pro l čbu dětsk ho diabetu (18). Díky pravideln mu sledování a načasování zahájení inzulinoterapie p edstavuje screening DM1 účinnou prevenci diabetick ketoacidózy (19). V současn době je DKA v zemích st ední Evropy p ítomna p ibližně u t etiny dětí s nově diagnostikovaným DM1 (Tabulka 2) (2). Mezi dětmi s diabetem, kter prošly německým pilotním screeningovým Tab. 1. Biochemické a klinické charakteristiky stadií diabetu 1. typu (dle 7, 8) Stadium 1 (normoglykemie) Stadium 2 (dysglykemie) Stadium 3 (hyperglykemie) Glykemie nalačno < 5,6 mmol/l 5,6–6,9 mmol/l ≥ 7,0 mmol/l HbA1c < 39 mmol/mol 39–47 mmol/mol ≥ 48 mmol/mol OGTT* (glykemie ve 120. minutě) < 7,8 mmol/l 7,8–11,0 mmol/l ≥ 11,1 mmol/l Příznaky ne ne ano *orální glukózový toleranční test Obr. 1. Stadia rozvoje diabetu 1. typu – aktuální klasifikace (dle 7, 8) Tab. 2. Porovnání frekvence diabetické ketoacidózy při diagnóze DM1 mezi Českou republikou a Německem mezi lety 2006–2021 (dle 2, 28). Děti zařazené do screeningového programu Fr1da měly řádově nižší riziko rozvoje této závažné akutní komplikace Výskyt diabetické ketoacidózy při diagnóze DM1 2006–2019 2015–2022 2020 2021 Česká republika 23,2 % 29,9 % 33,3 % Německo 20,3 % 33,5 % 34,3 % Screeningový program Fr1da 2,5 %
www.pediatriepropraxi.cz / Pediatr. praxi. 2024;25(2):71-74 / PEDIATRIE PRO PRAXI 73 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Proč začít se screeningem preklinických stadií diabetu 1. typu právě teď? programem zvaným Fr1da, byla DKA p ítomna pouze v 2,5 % (Tabulka 2) (19). Absence DKA p i manifestaci a detekce DM1 skrze populační screening jsou spojeny s lepší dlouhodobou kompenzací onemocnění (20, 21). Prevence DKA prost ednictvím odhalení preklinických stadií DM1 screeningem je tak důležitým směrem současn pediatrie. Screening diabetu 1. typu v Evropě a ve světě Největší zkušenosti se screeningem DM1 mají v Bavorsku, kde program zvaný Fr1da probíhá již od roku 2015 (22). Od t doby bylo otestováno t mě 200 000 dětí a odhaleno více než 500 dětí s preklinickým DM1 (Ziegler AG. EDENT1FI Kick-off meeting, Mnichov, 20. 11. 2023). Projekt byl v následujících letech rozší en i do dalších spolkových zemí. Screening je v SRN založen na testování v ordinacích praktických l ka ů pro děti a dorost, konkr tně v Bavorsku jsou do screeningov - ho programu zapojeny více než dvě t etiny pediatrů. Novinkou je zahájení národního screeningov ho programu v Itálii. Dne 13. zá í 2023 byl italským parlamentem jednohlasně schválen zákon o populačním screeningu diabetu 1. typu a celiakie u dětí. Od letošního roku je tak vyšet ení ostrůvkových autoprotilátek dostupn všem dětem ve věku od jednoho do sedmnácti let. Tomuto kroku p edcházel pilotní projekt UNISCREEN, který screening DM1 v rámci větší sady vyšetení nabízel výhradně obyvatelům obce Cantalupo na p edměstí Milána a byl spojen s obrovskou podporou italsk ve ejnosti (23). Mezi další evropsk země, ve kterých probíhají pilotní projekty screeningu DM1 v některých regionech pat í Finsko, Šv dsko a Velká Británie (24, 25). Rozsáhl screeningov programy probíhají tak v USA (projekt ASK) a v Austrálii (T1D National screening pilot). Na základě uvedených úspěšných lokálních projektů byla s podporou grantu EU Horizon a evropských a amerických nadací v roce 2023 spuštěna evropská iniciativa EDENT1FI, jejímž cílem je rozší ení populačního screeningu DM1 (Obr. 3). V následujících pěti letech tak pod touto iniciativou dojde ke spuštění screeningových programů ve vybraných zemích Evropy včetně Česk republiky. Dětem, u kterých screening odhalí preklinický DM1, bude následně na míru dle individuálního rizika progrese doporučeno pravideln sledování v diabetologických centrech. V rámci EDENT1FI tak vzniká jednotný evropský registr pacientů v časných fázích DM1, který usnadní p ípravu intervenčních studií zamě ených na zpomalení progrese onemocnění a umožní tak zapojení pacientů ze všech zúčastněných zemí. Screening diabetu 1. typu v ČR – Projekt βetty V rámci evropsk iniciativy EDENT1FI a pod záštitou Česk pediatrick a Česk diabetologick společnosti ČLS JEP vznikl koncem minul ho roku český screeningový projekt βetty – Bez diabetu 1. typu (Obr. 4). Tento program nabízí vyšet ení ostrůvkových autoprotilátek dětem ve věku od 2 do 18 let bez ohledu na p ítomnost diabetu v rodině. Vyšet ení spočívá v testování p ítomnosti autoprotilátek specifických pro DM1 z mal ho vzorku kapilární nebo žilní krve. Pro tento odběr není t eba žádná speciální p íprava a lze jej p ipojit k jak mukoliv jin mu krevnímu odběru. Cílem projektu je Obr. 2. Riziko progrese do klinického diabetu podle počtu pozitivních autoprotilátek. V případě přítomnosti dvou či více autoprotilátek je vývoj do manifestního diabetu prakticky jistý (upraveno dle (11)) Obr. 3. Logo evropské iniciativy EDENT1FI (www.edent1fi.eu) Obr. 4. Informační leták českého screeningového projektu „βetty – Bez diabetu 1. typu” (www.projektbetty.cz)
PEDIATRIE PRO PRAXI / Pediatr. praxi. 2024;25(2):71-74 / www.pediatriepropraxi.cz 74 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Proč začít se screeningem preklinických stadií diabetu 1. typu právě teď? umožnit dětem z cel Česk republiky časnou diagnostiku DM1, eliminaci rozvoje DKA, adekvátní sledování a výhledově i účinnou prevenci. Klíčová pro úspěch projektu bude spolupráce s ordinacemi praktických l ka ů pro děti a dorost, kde bude jednorázový kapilární odběr p evážně probíhat. V p ípadě zájmu o spolupráci na tomto programu nebo s dalšími dotazy lze kontaktovat koordinátory projektu βetty na emailov adrese betty@fnmotol.cz nebo na webu www.projektbetty.cz. Projekt je koordinován z Diabetologick ho centra Pediatrick kliniky 2. LF UK a FN v Motole. Prevence diabetu 1. typu se stává realitou V posledních letech došlo k několika zásadním objevům, kter pacientům v preklinických stadiích významně p iblížily efektivní prevenci diabetu. První l k schopný ovlivnit rychlost diabetogenního procesu byl v listopadu 2022 schválen americkou l kovou agenturou FDA. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku zamě enou proti CD3 lymfocytům nazvanou teplizumab, která dokáže u pacientů v preklinick m stadiu DM1 oddálit zahájení inzulinoterapie v průměru o dva roky (27). Zpomalení diabetogenního procesu má největší smysl právě v preklinických stadiích DM1, pro jejichž odhalení je populační screening nezbytným p edpokladem. Závěr Zavedení populačního screeningu diabetu 1. typu v dětsk m věku má velký potenciál ke snížení proporce dětí p icházejících v diabetick ketoacidóze, zlepšení dlouhodob kontroly diabetu a výhledově i oddálení klinick diagnózy a zahájení účinn prevence. Pilotní projekt βetty je určen všem dětem z ČR, jejich zapojení do projektu je bezplatn a nevede k navýšení nákladů pro ordinaci PLDD. LITERATURA 1. Cinek O, Slavenko M, Pomahačová R, et al. Type 1 diabetes incidence increased during the COVID-19 pandemic years 2020-2021 in Czechia: Results from a large population-based pediatric register. Pediatr Diabetes. 2022;23(7):956-960. doi:10.1111/pedi.13405. 2. Birkebaek NH, Kamrath C, Grimsmann JM, et al. Impact of the COVID-19 pandemic on long-term trends in the prevalence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of paediatric type 1 diabetes: an international multicentre study based on data from 13 national diabetes registries. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(11):786-794. doi:10.1016/S2213-8587(22)00246-7. 3. Cameron FJ, Scratch SE, Nadebaum C, et al. Neurological consequences of diabetic ketoacidosis at initial presentation of type 1 diabetes in a prospective cohort study of children. Diabetes Care. 2014;37(6):1554-1562. doi:10.2337/dc13-1904. 4. Cacciatore M, Grasso EA, Tripodi R, Chiarelli F. Impact of glucose metabolism on the developing brain. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1047545. Published 2022 Dec 23. doi:10.3389/fendo.2022.1047545. 5. Laffel LM, Connell A, Vangsness L, Goebel-Fabbri A, Mansfield A, Anderson BJ. General quality of life in youth with type 1 diabetes: relationship to patient management and diabetes-specific family conflict. Diabetes Care. 2003;26(11):30673073. doi:10.2337/diacare.26.11.3067. 6. McGill DE, Volkening LK, Pober DM, Muir AB, Young-Hyman DL, Laffel LM. Depressive Symptoms at Critical Times in Youth With Type 1 Diabetes: Following Type 1 Diabetes Diagnosis and Insulin Pump Initiation. J Adolesc Health. 2018;62(2):219225. doi:10.1016/j.jadohealth.2017.09.017. 7. Besser REJ, Bell KJ, Couper JJ, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Stages of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2022;23(8):1175-1187. doi:10.1111/pedi.13410. 8. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S17-S38. doi:10.2337/dc22-S002. 9. Šumník Z, Prázný M, Pelikánová T, et al., Doporučený postup péče o diabetes 1. typu České diabetologické společnosti ČLS JEP. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa. 2022;25(2):47-56. 10. Ziegler AG, Bonifacio E; BABYDIAB-BABYDIET Study Group. Age-related islet autoantibody incidence in offspring of patients with type 1 diabetes. Diabetologia. 2012;55(7):1937-1943. doi:10.1007/s00125-012-2472-x. 11. Bonifacio E, Weiß A, Winkler C, et al. An Age-Related Exponential Decline in the Risk of Multiple Islet Autoantibody Seroconversion During Childhood. Diabetes Care. Published online February 24, 2021. doi:10.2337/dc20-2122. 12. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children. JAMA. 2013;309(23):2473-2479. doi:10.1001/ jama.2013.6285. 13. Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA, et al. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2015;38(10):1964-1974. doi:10.2337/dc15-1419. 14. Weiss A, Zapardiel-Gonzalo J, Voss F, et al. Progression likelihood score identifies substages of presymptomatic type 1 diabetes in childhood public health screening [published correction appears in Diabetologia. 2022 Oct 4;:]. Diabetologia. 2022;65(12):2121-2131. doi:10.1007/s00125-022-05780-9. 15. De Grijse J, Asanghanwa M, Nouthe B, et al. Predictive power of screening for antibodies against insulinoma-associated protein 2 beta (IA-2beta) and zinc transporter-8 to select first-degree relatives of type 1 diabetic patients with risk of rapid progression to clinical onset of the disease: implications for prevention trials. Diabetologia. 2010;53(3):517-524. doi:10.1007/s00125-009-1618-y. 16. Vehik K, Lynch KF, Schatz DA, et al. Reversion of β-Cell Autoimmunity Changes Risk of Type 1 Diabetes: TEDDY Study. Diabetes Care. 2016;39(9):1535-1542. doi:10.2337/dc16-0181. 17. Raab J, Haupt F, Scholz M, et al. Capillary blood islet autoantibody screening for identifying pre-type 1 diabetes in the general population: design and initial results of the Fr1da study. BMJ Open. 2016;6(5):e011144. Published 2016 May 18. doi:10.1136/bmjopen-2016-011144. 18. Centra vysoce specializované péče pro léčbu dětského diabetu. Ministerstvo zdravotnictví České republiky. [Internet]. 2023 Feb 6. [cited 2024 Jan 21]. Available from: https:// www.mzcr.cz/centra-vysoce-specializovane-pece-pro-lecbu- -detskeho-diabetu/ 19. Hummel S, Carl J, Friedl N, et al. Children diagnosed with presymptomatic type 1 diabetes through public health screening have milder diabetes at clinical manifestation. Diabetologia. 2023;66(9):1633-1642. doi:10.1007/s00125-023-05953-0. 20. Duca LM, Wang B, Rewers M, Rewers A. Diabetic Ketoacidosis at Diagnosis of Type 1 Diabetes Predicts Poor Long- -term Glycemic Control. Diabetes Care. 2017;40(9):1249-1255. doi:10.2337/dc17-0558. 21. Lundgren M, Jonsdottir B, Elding Larsson H; DiPiS study group. Effect of screening for type 1 diabetes on early metabolic control: the DiPiS study. Diabetologia. 2019;62(1):5357. doi:10.1007/s00125-018-4706-z. 22. Ziegler AG, Kick K, Bonifacio E, et al. Yield of a Public Health Screening of Children for Islet Autoantibodies in Bavaria, Germany. JAMA. 2020;323(4):339-351. doi:10.1001/ jama.2019.21565. 23. Bosi E. Universal Capillary Screening for Chronic Autoimmune, Metabolic and Cardiovascular Diseases: Feasibility and Acceptability Pilot Study. (UNISCREEN). In: ctv.veeva. com [Internet]. 2023 May 30. [cited 2024 Jan 21]. Available from: https://ctv.veeva.com/study/universal-capillary-screening-for-chronic-autoimmune-metabolic-and-cardiovascular-diseases-feasibi. 24. Quinn LM, Shukla D, Greenfield SM, et al. EarLy Surveillance for Autoimmune diabetes: protocol for a qualitative study of general population and stakeholder perspectives on screening for type 1 diabetes in the UK (ELSA 1). BMJ Open Diabetes Res Care. 2022;10(2):e002750. doi:10.1136/bmjdrc-2021-002750. 25. Sims EK, Besser REJ, Dayan C, et al. Screening for Type 1 Diabetes in the General Population: A Status Report and Perspective. Diabetes. 2022;71(4):610-623. doi:10.2337/dbi20-0054. 26. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes [published correction appears in N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):586]. N Engl J Med. 2019;381(7):603-613. doi:10.1056/ NEJMoa1902226. 27. Powers AC. Type 1 diabetes mellitus: much progress, many opportunities. J Clin Invest. 2021;131(8):e142242. doi:10.1172/ JCI142242. 28. Hummel S, Carl J, Friedl N, et al. Children diagnosed with presymptomatic type 1 diabetes through public health screening have milder diabetes at clinical manifestation. Diabetologia. 2023;66(9):1633-1642. doi:10.1007/s00125-023-05953-0.
www.pediatriepropraxi.cz / Pediatr. praxi. 2024;25(2):75-78 / PEDIATRIE PRO PRAXI 75 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Možnosti imunoterapie diabetu 1. typu u dětí a dospívajících Možnosti imunoterapie diabetu 1. typu u dětí a dospívajících doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D., MUDr. Barbora Berka, MUDr. Vít Neuman, Ph.D., prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D. Pediatricka klinika 2. l ka sk fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole, Praha Diabetes 1. typu je autoimunní onemocnění, p i kter m dochází k postupn destrukci beta buněk vedoucí k rozvoji diabetu. Imunoterapie si klade za cíl zastavit proces destrukce a p edejít nebo modifikovat rychlost vzniku diabetu. V rámci klinických studií byl testován efekt nejrůznějších látek na zastavení autoimunního procesu. L čbu lze rozdělit na antigenní, biologickou a podpůrnou. V antigenní l čbě se testuje nap . látka GAD-Alum, prezentující autoantigen GAD nebo orálně podávaný inzulin. Biologická l čba zahrnuje látky ovlivňující regulační T lymfocyty, zmírňující autoimunní zánět a snižující počet a fenotyp autoagresivních buněk. Nejnadějnějším z nich je teplizumab, který vede ke změně poměru CD4+ a CD8+ T lymfocytů a p enastavení T lymfocytů od autoagresivních k regulačním. Mezi další látky s potenciálním efektem pat í abatacept, alefacept, golimumab, rituximab nebo nízkodávkovaný antithymocytární globulin. Verapamil má potenciál být podpůrným l kem k ochraně beta buněk. Díky výsledkům imunomodulačních studií se objevuje nadějná l čba osob v riziku rozvoje diabetu 1. typu, která může významně oddálit a možná i úplně zastavit autoimunní proces. Spolu s populačním skríningem preklinických fází diabetu má potenciál zásadně změnit diabetologii. Klíčová slova: diabetes 1. typu, imunoterapie, prevence. Immunotherapy options for type 1 diabetes in children and adolescents Type 1 diabetes is an autoimmune disease leading to the gradual destruction of beta cells and subsequent development of diabetes. Immunotherapy aims to stop the process of destruction and prevent or modify the rate of diabetes. Clinical trials have tested the effect of various agents to stop the autoimmune process. Treatment can be divided into antigenic, biological and supportive. In antigenic treatment, for example, the GAD-Alum, presenting the GAD autoantigen, or orally administered insulin are being tested. Biologic therapy includes agents that affect regulatory T lymphocytes, reduce autoimmune inflammation, and reduce the number and phenotype of autoaggressive cells. The most promising of these is teplizumab, which results in a change in the ratio of CD4+ to CD8+ T cells and a switch from autoaggressive to regulatory T cells. Other agents with potential effect include abatacept, alefacept, golimumab, rituximab or low-dose antithymocyte globulin. Verapamil has the potential to be a supportive drug to protect beta cells. Thanks to the results of immunomodulatory studies, a promising treatment for people at risk of developing type 1 diabetes is emerging that may significantly delay and perhaps even completely stop the autoimmune process. Together with population screening for preclinical stages of diabetes, it has the potential to fundamentally change pediatric diabetes care. Key words: type 1 diabetes, immunotherapy, prevention. DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: Projekt Prevence diabetu 1. typu probíhá s podporou EU grantu HORIZON-JU-IHI-2022-03-01 a Institucionální podpory výzkumn organizace FNM 000064203. Cit. zkr: Pediatr. praxi. 2024;25(2):75-78 https://doi.org/10.36290/ped.2024.015 Článek p ijat redakcí: 17. 2. 2024 Článek p ijat k tisku: 11. 3. 2024 doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D. stepanka.pruhova@fnmotol.cz
PEDIATRIE PRO PRAXI / Pediatr. praxi. 2024;25(2):75-78 / www.pediatriepropraxi.cz 76 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Možnosti imunoterapie diabetu 1. typu u dětí a dospívajících Úvod Diabetes 1. typu (DM1) je autoimunní onemocnění, p i kter m dochází k postupn destrukci beta buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu. Úbytek beta buněk vede k nedostatečn tvorbě inzulinu následovan hyperglykemií a rozvojem diabetu. P edpokládá se, že diabetes se projeví v okamžiku, kdy je autoimunní destrukcí zničena jen část z Langerhansových ostrůvků. Odhaduje se, že je pot eba minimálně 50 % ostrůvků, kter stačí k udržení glykemie. Nicm ně množství závisí na věku, váze i celkov m nastavení metabolismu pacienta a je tudíž velmi individuální. Vedle ostrůvků, kter jsou imunitou již zničeny, jsou v danou chvíli další částečně napaden a současně někter úplně nedotčen . Pokud by se podailo zastavit autoimunní zánět, mohly by být všechny zbývající ostrůvky zachráněny. To by potenciálně vedlo k remisi diabetu. V ideálním p ípadě by kompletní remise umožnila zachování dostatečn tvorby vlastního inzulinu k prevenci hyperglykemie (1). Existují dobr p íklady nemocí, kde se používá biologická l čba k udržení autoimunního procesu pod kontrolou. Pat í sem p edevším revmatická onemocnění nebo chronick st evní záněty. Zvlášť u revmatických onemocnění se s imunosupresivní l čbou začalo již p ed mnoha lety. Možnost zastavit autoimunní proces a díky tomu zmírnit bolest, zabránit kloubní destrukci a zachovat pacientovu hybnost je jasným důvodem, proč l čbu zahájit i s rizikem ady nežádoucích účinků a často nutností l čbu kombinovat a l čit dlouhodobě. V p ípadě diabetu 1. typu se začalo p ed zhruba 20 lety zkoušet, co by mohlo destrukci Langerhansových ostrůvků a úbytek funkčních beta buněk ovlivnit. V rozsáhl mezinárodní studii TRIGR se výzkumníci pokusili preventovat vznik DM1 u jedinců s rizikem vzniku diabetu na základě kombinace alel HLA již od narození tím, že podávali dětem, kter nemohly být kojeny, místo běžn kojeneck formule s bovinním proteinem naštěpený hydrolyzát. Bohužel se ukázalo, že intervence nep inesla žádný rozdíl mezi dětmi, kter kravsk ml ko pily, a dětmi, kter ne (2). Studie pat í do kategorie primární prevence, jejímž cílem je zcela vzniku autoimunního procesu zabránit. To se zatím bohužel neda í žádným způsobem docílit. Na adu proto p icházejí možnosti sekundární a terciární prevence, tj. zastavení procesu destrukce Langerhansových ostrůvků v okamžiku preklinických fází (3), kdy jsou p ítomny autoprotilátky jako markery tohoto procesu (fáze 1 a 2) anebo až v okamžiku, kdy se již diabetes klinicky projevil (fáze 3). Jak se měří úspěch imunoterapie diabetu 1. typu Cílem těchto snah je zcela zastavit autoimunní proces a zvrátit úbytek beta buněk, ideálně směrem k jejich regeneraci. V tom p ípadě by prokazatelným efektem bylo, že se diabetes vůbec neprojeví. Nezbytnou podmínkou je ale časný záchyt dětí a dospívajících v riziku rozvoje DM1. V kter koli fázi diabetu, tedy i po jeho klinick manifestaci, je možn testovat vlastní tvorbu inzulinu pomocí mě ení C-peptidu. C-peptid je část molekuly proinzulinu, která se odštěpí p i sekreci inzulinu, není součástí žádn ho roztoku inzulinu používan ho k l čbě diabetu a jeho mě ení tedy vyjad uje skutečnou vlastní tvorbu inzulinu v těle. Hladina C-peptidu reaguje na vývoj glykemie v průběhu dne, proto se testuje nejen C-peptid nalačno, ale p edevším po zátěži standardním množstvím sacharidů v definovan m jídle. Nejčastěji se používá tzv. MMTT (mixed meal tolerance test, zátěžový test smíšenou stravou). P i něm se mě í glykemie a C-peptid nalačno a opakovaně po vypití p esně definovan ho množství tekut výživy (4). Efekt různých forem imunoterapie se nejd íve testuje právě u pacientů, u kterých již došlo ke klinick manifestaci DM1, tedy ve fázi 3. Za úspěch takov l čby se považuje i částečná remise diabetu, kdy si člověk musí aplikovat m ně inzulinu v nižším počtu dávek. Efektivita l čby se ve studiích prokazuje výší zachovan ho C-peptidu a d lkou od diagnózy DM1, kdy zůstává pacient tzv. C-peptid pozitivní. Dalším dobrým parametrem je posouzení vztahu tvorby C-peptidu a hladiny glykovan ho hemoglobinu nebo celkov denní pot eby inzulinu k zachování dobr kompenzace diabetu. Do současn doby lze najít celou adu klinických studií, kter testovaly efekt nejrůznějších látek na zastavení autoimunní destrukce Langerhansových ostrůvků. Obecně lze l čbu rozdělit na antigenní, biologickou a podpůrnou. Antigenní léčba Antigenní l čba vychází ze stejn ho principu jako desenzibilizační l čba u alergií, tj. že podání autoantigenu může navodit imunotoleranci a zastavit autoimunní proces. P íkladem je látka GAD-Alum, prezentující autoantigen GAD (dekarboxyláza kyseliny glutamov (GAD) 65 v molekule s allum hydroxidem). Ve studiích Diagnode a Diagnode-2, kter probíhaly za účasti pacientů z Česk republiky, byla do t íseln lymfatick uzliny pod ultrazvukovou kontrolou aplikována látka GAD-Alum. Efekt aplikace na udržení tvorby C-peptidu je ale po 12 měsících l čby zjistitelný pouze u vybraných osob s pozitivitou autoprotilátek anti GAD65 a specifickou kombinací HLA alel (DR3-DQ2). U těchto pacientů by opakovaná aplikace mohla p ispět k prezervaci beta buněk na delší dobu (5, 6). Výhodou je minimum nežádoucích účinků a dobrá tolerance. V současn době probíhá konfirmační studie Diagnode-3, do kter je možn děti s nově zjištěným diabetem zaadit mimo jin v dětsk m Diabetologick m centru Pediatrick kliniky FN v Motole (www. diagnode-3.com/cz). V rámci některých dalších studií byl testován inzulin jako antigen, který má navodit imunotoleranci. Malá dávka inzulinu se podává orálně a nemá vliv na glykemii. Výsledky těchto studií jsou spíše skeptick . Nicm ně jist ho efektu bylo navozeno u osob s protilátkami proti inzulinu a určitým polymorfismem v inzulinov m genu. V současn době běží ještě studie testující ideální dávku orálně podávan ho inzulinu u dětí ve fázi 1, tj. ve stadiu pozitivity autoprotilátek proti inzulinu s normální tolerancí glukózy (7). Imunomodulační léčba v sekundární a terciální prevenci Vzhledem k autoimunní etiologii diabetu 1. typu je použití imunomodulační l čby logick , má však na rozdíl od antigenní l čby již celou adu nežádoucích účinků. Imunoterapie zahrnuje l čbu ovlivňující regulační T lymfocyty, zmírňující autoimunní zánět a snižující
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=